树突状细胞(DC)疫苗治疗多种癌症有效,75%患者肿瘤完全消失,实现预防复发与清除癌细胞双杀

　　癌症的高发引发全球医学界的关注，作为肿瘤疫苗中较为突出的一种，树突细胞疫苗一直是该领域的研究热点。说到树突细胞疫苗就不得不提一个传奇性的人物——2011年诺贝尔生理学或医学奖的获得者拉尔夫·斯坦曼。

　　斯坦曼在2007年确诊胰腺癌后，积极尝试基于树突状细胞的治疗性疫苗(DC疫苗)。借助这种“细胞免疫疗法”，他的生命从预期的数月延长至4年半。

　　DC疫苗是指通过体外分离树突状细胞，荷载肿瘤抗原，并进行相应处理增强其免疫刺激能力，回输至患者体内，通过激发肿瘤特异性免疫反应进行肿瘤治疗的一类肿瘤疫苗。

　　人体免疫系统的精锐部队:树突细胞

　　树突细胞是一群异质性的免疫细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。树突细胞是人体免疫应答的中心环节，因此被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗的研究。

　　2011年诺贝尔医学奖授予在树突细胞疫苗领域做出杰出贡献的Steinman教授，其发现树突细胞向外延伸出许多树枝状的突起，故此得名。

　　人体本身就有树突状细胞，但由于数量和活力不够歼灭癌变细胞，故研究人员经过大量临床试验力求将树突状细胞的前体细胞通过特定方式从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，有效杀灭癌细胞。

　　大量的研究已经证明了树突细胞在肿瘤形成、进展及机体抗肿瘤中的作用，尤其是2010年第1个以树突细胞为基础的树突细胞疫苗产品——Provenge(sipuleucel T)获得美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗前列腺癌以来，以树突细胞为基础的肿瘤免疫治疗正成为国内外研究的热点之一。目前已经有大量的研究处于不同阶段的临床试验中。

　　5年生存率高达75%!树突状细胞疫苗大出圈

　　2023年7月28日刊登在国际知名期刊《Leukemia》上的一项研究，主要报道了关于WT1和PRAME RNA负载树突状细胞疫苗作为强化诱导化疗后新发急性髓系白血病(AML)患者的维持治疗的临床疗效。

　　截图源于PubMed官网

　　强化诱导化疗能够使超过60%的急性髓系白血病患者视线完全缓解，但对于不适合异基因造血干细胞抑制(all0-HSCT)的复发患者，总生存期较差。口服氮胞苷可用作AML首次缓解时的维持治疗，但可能会产生明显的副作用，因此急需探寻毒性较小的治疗策略。

　　20例不符合同种异体造血干细胞移植资格的首次CR(CR1)AML患者接受FDC101治疗，FDC101是一种表达两种白血病相关抗原的自体RNA负载成熟树突状细胞疫苗。经治疗后，20例患者中有11例(55%)仍处于完全缓解，而6例复发患者中有4例在挽救治疗后达到再次完全缓解(CR2)，并接受了异基因HSCT。5年总生存率高达75%，其中70%≥60岁的患者为长幸存者。初次完全缓解期的AML患者对这种DC疫苗的维持治疗耐受性良好，并且5年长期生存率令人鼓舞!

　　寻求树突细胞免疫疗法

　　目前，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，尤其早中期癌症(如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等)患者在手术后考虑使用树突细胞联合放化疗辅助治疗，起到杀伤残余癌细胞，产生免疫记忆，预防癌症复发和转移。

　　想寻求国内外治疗新技术帮助的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至医学部进行初步评估。

　　2年无复发生存率64%!树突细胞疫苗向癌王发起猛攻

　　免疫疗法对晚期胰腺癌的反应有限。在切除术后缺乏已确诊的胰腺导管腺癌 (PDAC) 的免疫抑制免疫微环境的情况下，免疫疗法可能能够根除残留的微转移性疾病并防止疾病复发。

　　树突状细胞通过启动和激活抗原特异性效应 T 细胞在癌症免疫周期中发挥关键作用。然而，DC通常被排除在 PDAC 肿瘤之外;因此，它们可能无法拾取肿瘤抗原并触发肿瘤特异性免疫。因此，恢复 DC 免疫可以改善结果。

　　胰腺癌根治性切除术后，再进行多药化疗辅助治疗，复发率很高，长期生存率仍然很低。此外，尽管在随机 PREOPANC 试验中新辅助放化疗优于立即手术，但该组的 2 年无复发生存率 (RFS) 仅为 40% 。

　　近期在国际知名期刊《J clin Oncol》刊登了关于胰腺癌患者在接受 SOC 治疗和基于 DC 的辅助免疫治疗后，其在预防疾病复发方面的功效，研究结果显示胰腺切除术后 2 年 RFS 率为64%!这表明基于 DC 的免疫疗法能够显著预防胰腺癌的复发。

　　该临床试验共纳入38例胰腺癌患者手术后并完成标准治疗(SOC)，其中28 例患者(74%)接种了 5 次疫苗并完成了研究方案，3 例患者(8%)接种了 4 次疫苗，7 例患者(16%)接种了 3 次疫苗。DC 疫苗耐受性良好。所有患者在每次接种疫苗后均出院，无症状或相关生命体征改变。

　　经过中位随访期 25.5 个月后，估计 2 年 RFS 和 OS 率分别为 64% 和 83%。无法计算中位 OS 和 RFS。26例患者(68%)未出现疾病复发。估计的 2 年无复发生存率(RFS)达到64% 。而在其他未接受该疗法的队列中，2 年 RFS 仅在 20%~25%。

　　此外，在一项研究中发现，切除术后存活1年的患者预期2年总生存率为 55%。在本研究中，估计 2 年总生存率为 83%。

　　本文中还介绍了一则患者典型案例，胰腺癌患者RT002因缓慢生长的单发性肺结节而接受肺叶切除术，经过回顾性分析发现，该病变在肺叶切除术前近 2 年出现。肺叶切除术是在胰腺切除术后 34 个月和最后一次 DC 疫苗接种后 11 个月进行的，未出现其他转移部位。

　　单核苷酸多态性 (SNP) 分析显示，原发性胰腺肿瘤和肺肿瘤之间存在相似和不同的变异。在2023年数据截止时，患者在胰腺切除术后 57 个月和肺叶切除术后 22 个月均无复发迹象。这表明树突细胞疗法有可能抑制肿瘤复发，延长患者的无瘤生存期。

　　▲典型病例患者 RT002 的临床病程

　　在胰腺癌患者中，研究人员观察到胰腺切除术、SOC治疗和辅助DC免疫治疗后的2年RFS率为64%。转化研究支持疫苗诱导免疫激活。尽管该试验存在局限性，但他们认为这些结果值得在未来进行一项随机试验，以研究辅助DC治疗对切除胰腺癌患者的疗效。

　　超587天未复发!DC疫苗联合厄洛替尼治疗无法手术肺腺癌患者

　　对于无法切除的晚期肺癌患者，目前尚无令人满意的治疗方法。在晚期 NSCLC 患者中，肿瘤微环境 (TME) 的免疫抑制环境限制了患者抗肿瘤免疫反应的诱导。因此，迫切需要增强免疫系统的新型治疗策略。由于树突状细胞在适应性免疫反应中的重要作用及其与免疫相关细胞的广泛串扰，DC疫苗可能是NSCLC患者最有前途的细胞疫苗接种策略之一。

　　在2024年2月发表的《J Med Case Rep》医学期刊中，来自日本的研究学者们发布了一则关于树突状细胞疫苗联合厄洛替尼治疗无法手术的肺腺癌患者的病例报告，万万没想到的是，联合疗法的效果意外地令人惊艳!

　　这例63岁的韩国女患者经病理学和CT诊断为肺腺癌，腺癌显示表皮生长因子受体(EGFR)突变，无ALK表达，PD-L1<1%。她单独接受厄洛替尼治疗约 1 个月。然后她接受厄洛替尼和用WT1和MUC1脉冲的树突状细胞治疗。首次接种后 48 小时，接种部位红斑直径为 30 mm。此外，在接种期间，红斑直径保持>20 mm。这些结果表明疫苗可诱导抗肿瘤免疫。

　　值得注意的是，根据PET-CT和CT扫描的PDG摄取情况，在联合使用 8 剂用 WT1和MUC1疫苗脉冲处理的树突状细胞和厄洛替尼治疗 237 天后，肿瘤大小显著减小至 12 mm，减少了 65.7%。有趣的是，经过 321 天的联合治疗后，临床表现有所改善，并且根据CT扫描未检测到肿瘤。治疗开始后至少 587 天内肿瘤消失的验证持续存在，没有任何复发或转移的迹象。

　　▲CT 和 PET/CT 评估肺癌

　　注：红色圆圈表示肺癌

　　这些研究结果表明，对这类患者使用 WT1/MUC1-DC 疫苗可能是合理的，能够获得超长的无进展生存期，提高患者的生存质量，预防无法手术的肺腺癌患者的疾病复发!

　　无进展生存期超577天!WT1树突状细胞疫苗疗法给晚期肺鳞癌带来新生

　　IV期肺鳞癌预后较差，5年生存率低于5%，IV期不建议进行手术和放疗，仅进行化疗，然而二线多西紫杉醇和雷莫芦单抗联合治疗的效果并不令人满意，无进展生存期为4.5个月，总生存期为10.5个月。因此，各国的研究人员纷纷将目光投向细胞免疫领域，希望寻求突破。

　　WT1是一种常见的癌症抗原，在癌症中广泛表达，据报道WT1在鳞状细胞肺癌中的表达率超过90%。美国国家癌症研究所报道，WT1在癌症中的表达比例、免疫原性和临床疗效方面都。因此，WT1在日本临床上常用作树突状细胞疫苗治疗的通用抗原。

　　据报道，WT1-DC可以减小肿瘤大小、降低肿瘤标志物并延长总生存期。癌症免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂，已被证明不仅可以提高缓解率，还可以提高长期生存率，即生存曲线中的长尾效应。

　　著名国际医学期刊《Cureus》发布了一例采用WT1树突状细胞疫苗疗法联合二线化疗，治疗终末期鳞状细胞肺癌患者的案例报道。

　　该例患者为69岁男性，被诊断为IV期右肺中叶鳞状细胞癌，伴有双侧肾上腺转移、多发肝转移、多发骨转移，根据指南，无法进行手术和放疗，因此采取卡铂(CBDCA)AUC6和紫杉醇(PTX)治疗联合WT1-DC(WT1树突状细胞疫苗)。WT1树突状细胞疫苗治疗从第155天开始，直到第280天共注射8剂。结果显示如下：

　　1.与治疗开始时(第0天)的胸部CT相比，第114天的胸部CT观察到癌症明显缩小(图1)。

　　图1 胸部CT图象对比

　　A：诊断时的CT图像。可见左右胸腔积液，以及原发性右下肺癌。B：第114天的CT图像。原发病灶几乎消失。C：第213天的CT图像。显示原发病变复发。D：第338天的CT图像。原发复发病灶已缩小。

　　2. 诊断时癌胚抗原(CEA)为66.4，但在第121天降至3.0，C反应蛋白(CRP)降低，N/L比(中性粒细胞对淋巴细胞比率)降低。

　　3.诊断时PET-CT显示除右下肺原发肿瘤外，还显示双侧多发肺内转移、多发肝转移、双侧肾上腺转移和多发骨转移(图A)。第 479 天的全身 PET-CT，显示右肺有两个小转移灶，肝脏有一个小转移灶(图B)。

　　图1 全身PET-CT对比

　　答：诊断时PET-CT显示除右下肺原发肿瘤外，还显示双侧多发肺内转移、多发肝转移、双侧肾上腺转移和多发骨转移。B：第 479 天的全身 PET-CT，显示右肺有两个小转移灶，肝脏有一个小转移灶。

　　4.截至数据统计时，该患者无进展生存期(PFS)已超577天，而且临床状况良好，体能状态为1。

　　在该病例中，患者确诊后接受CBDCA和PTX治疗，肿瘤缩小，CEA下降。但白细胞计数较高，中性粒细胞百分比较高，淋巴细胞百分比较低，N/L比值仍较高。尽管肿瘤缩小且 CEA 降低，但这种不良免疫特征状态的持续存在代表着预后不良。在该病例中，经过一线化疗缩小的癌症在完成四个疗程后恢复生长，同时CEA也迅速增加。因此，即使化疗成功，如果免疫特征状态不好，复发的可能性很高，应考虑继续化疗或联合治疗以改善免疫状况。

　　这次研究证实，WT1-DC与分子靶向药物联合能够预防癌症复发，改善长期预后。这种免疫细胞疗法与分子靶向药物的联合治疗可能是提高常规化疗疗效的新治疗方法。

　　其他树突状细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点

　　树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤、肾癌、黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。通过查阅大量的文献资料，特地为大家列举出一些重磅的研究。

　　代表性树突细胞疫苗研究进展

　　非小细胞肺癌——DCVAC/LuCa疫苗

　　DCVAC/LuCa是由美国研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。在2019年ASCO大会上公布的一项冲击晚期肺癌一线治疗方案的研究中，DCVAC/LuCa疫苗联合化疗组客观缓解率为45%，中位总生存期为15.5个月，中位无进展生存期为6.74个月，死亡风险降低46%!

　　在2022年最新的新型树突细胞疫苗DCVAC/LuCa(肺癌树突状细胞疫苗)联合标准卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞状细胞 (nsq) 非小细胞肺癌的II期临床研究中，患者1年生存率为72.73%，2 年生存率为 52.57%。截止数据发表时，还未达到中位总生存期。中位无进展生存期为8.0个月，客观缓解率为31.82%。

　　前列腺癌——Provenge疫苗

　　Provenge是首个在美国被批准用于治疗的疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。这是一种自体细胞免疫疗法，于2010年4月29日获得美国FDA批准，用于治疗无症状或症状轻微的mCRPC，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。在美国，Provenge是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法。

　　卵巢癌——DCVAC/OvCa疫苗

　　在2019年第50届妇科肿瘤学会(SGO)年会上，一项二期临床试验SOV02最终结果公布：对复发、铂敏感、上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCa添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期(OS)延长一年多。而且DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62%。总生存期(OS)显着增加13.4个月。中位数无进展生存率(mPFS)增加了1.8个月。即将开展全球III期研究。

　　黑色素瘤——TLPLDC疫苗

　　在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。

　　在遵循临床研究方案(PT)人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高(62.9% vs 34.8%)，表明疾病复发的相对风险降低了近50%。

　　在意向性治疗(ITT)人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善(38.5% vs 27%)，但在该分析中，24个月总生存率(OS)的改善趋势更强(86.4% vs 75.1%)。

　　肾癌——ilixadencel疫苗

　　ilixadencel(伊利沙定)是一款同种异体树突状细胞(DC)疫苗。研究显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼(索坦，通用名：sunitinib)一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌(mRCC)患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久!

　　胶质母细胞瘤——AV-GBM-1疫苗

　　2021年6月8日，国外知名生物医学公司宣布其个性化癌症疫苗AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。

　　患者中位无进展生存期为10.4个月，与具有里程碑意义的STUPP研究中的中位无进展生存期6.9个月相比，提高了约50%，为新诊断的胶质母细胞瘤患者建立了护理标准。

　　非小细胞肺癌——Tedopi疫苗

　　2020年4月1日，新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验取得了阳性结果，入组的所有患者在免疫检查点抑制剂(PD-1)耐药或失败后，二线或三线使用Tedopi疫苗，一年的总生存率达到46%，远超预设的25%!

　　1名54岁的晚期肺癌患者在经过5次的新型肺癌疫苗注射后，肿瘤就迅速萎缩(从39mm降至23mm)，截止报道时，生存期已经超过20.6个月，目前仍在随访中。

　　小编有话说

　　细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症，比如：

　　●肿瘤手术前体质较差，术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者。

　　●放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望增加化放化疗效果的患者。

　　●由于害怕放化疗的毒副作用，希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。

　　●肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。

　　需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果;作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间;与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。

　　主要适用于实体肿瘤：头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、前列腺 癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。

　　参考文献

　　1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37507426/

　　2.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11379361/#abstract1

　　3.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10858469/

　　4.https://www.nature.com/articles/s41375-023-01980-3

　　5.https://www.globenewswire.com/news-release/2022/05/16/2443435/0/en/Immunicum-AB-Immunicum-Announces-Positive-Interim-Results-from-ADVANCE-II-Study-in-AML-Maintenance-Treatment.html