武田制药在中国提交靶向CD38的first-in-class新药TAK-573(Modakafusp Alfa)临床试验申请

　　2022年7月7日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网最新公示，武田(Takeda)递交了1类新药modakafusp alfa注射液(TAK-573)的临床试验申请并获得受理。公开资料显示，TAK-573是一款潜在“first-in-class”的免疫靶向减毒细胞因子，目前正在实体瘤和多发性骨髓瘤中开展临床试验。在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，该产品针对实体瘤开展的1b/2期研究初步结果已通过口头报告形式公布。

　　截图来源：CDE官网

　　根据武田早前发布的公开资料，TAK-573是该公司与梯瓦(Teva)合作开发的一款抗体疗法，它将刺激免疫反应的干扰素α2b融合在靶向CD38的单克隆抗体的Fc端，旨在将减毒的干扰素α2b片段递送至表达CD38的细胞。CD38是一种II型跨膜糖蛋白，它的表达与多种疾病有关，包括艾滋病、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)、2型糖尿病、骨质疏松症和癌症等，尤其是在多发性骨髓瘤中高度表达。因此，CD38也成为多种疾病的潜在治疗靶点。

　　TAK-573不但能够直接杀死癌细胞，而且能够激活CD8阳性T细胞。此外，CD38的特异性和干扰素α2b分子与受体结合亲和力的减弱，显著降低了该产品脱靶结合风险和发生毒性的可能性。在临床前小鼠模型中(包括不表达CD38的肿瘤模型)，TAK-573显示出免疫细胞活化和抗肿瘤活性，并在难治性/复发性多发性骨髓瘤患者中显示出强烈的临床反应和免疫活化。

　　▲TAK-573显著激活CD8阳性T细胞(图片来源：参考资料[2])

　　在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1期临床试验中，TAK-573能够显著提高骨髓中被激活的CD8阳性T细胞数目。根据ClinicalTrial网站，目前TAK-573正在开展一项评估TAK-573在难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、功效、药代动力学和免疫原性的1b/2期研究。

　　此外，另一项TAK-573单药或与默沙东(MSD)重磅PD-1抑制剂pembrolizumab联合用于成人转移性实体瘤的1b/2期研究也正在进行中。今年ASCO大会上，研究人员公布了该研究的剂量递增阶段初步数据，涵盖产品安全性、药代动力学、免疫原性、药效学(PD)和初步疗效数据。结果显示，21名实体瘤患者在剂量递增阶段接受给药，三周给药一次。试验中81%的患者报告了与TAK-573治疗相关的不良事件。在14名可评估疗效的患者中，7名患者达到疾病稳定，其中1名皮肤黑色素瘤患者的目标病灶减少了21%。

　　研究认为，TAK-573在0.1~1.5 mg/kg的剂量范围内对实体瘤患者具有可控的安全性。根据对整体数据的评估，研究者将2期推荐剂量确定为1.0 mg/kg三周给药一次，并将在选定的肿瘤类型中与检查点抑制剂联合进行试验。

　　参考资料：

　　[1]中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网. Retrieved July 7 , 2022. From

　　https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d

　　[2]Takeda R&D Day. Retrieved November 14, 2019, from

　　https://www.takeda.com/siteassets/system/investors/report/quarterlyannouncements/fy2019/all-slides_20191114.pdf

　　[3]Dose escalation of a phase 1b/2 study of modakafusp alfa, an immune-targeting attenuated cytokine, in patients (pts) with metastatic solid tumors. From

　　https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.2503

　　内容来源:医药观澜