SHP2抑制剂GH21正在寻找KRAS G12C突变的患者

　　朋友们大家好，如果你身边有人被确诊为KRAS G12C突变的晚期肺癌，或者正在经历靶向药耐药的困境，这篇文章可能对你有用。

　　不是因为它给出了"包治百病"的承诺，而是因为，有一类新的治疗策略正在悄悄改变这个领域的格局，值得每一个相关患者和家属去了解。

　　一、先从一个让无数患者沮丧的突变说起

　　KRAS，全名叫"鼠类肉瘤病毒癌基因"，听名字就知道它跟肿瘤关系深。这个基因一旦发生突变，会持续激活细胞内的增殖信号，让癌细胞像踩住了油门的汽车，根本停不下来。

　　KRAS G12C，是KRAS众多突变类型里最常见的一种，简单理解就是第12位氨基酸从甘氨酸(G)变成了半胱氨酸(C)。别小看这一个字母的差别，正是这个变化，让KRAS蛋白持续处于激活状态，推动着肿瘤生长和扩散。

　　在中国非小细胞肺癌患者里，KRAS G12C突变的发生率大约在10%到15%之间，仅次于EGFR突变，排名第二。在结直肠癌、胰腺癌、胃癌里也有相当比例的患者携带这个突变。

　　过去很长一段时间，KRAS被称为"不可成药靶点"。原因很现实：KRAS蛋白表面太光滑，几乎没有药物能结合进去。那些年，研究人员在KRAS身上折腾了将近四十年，一直找不到突破口，KRAS突变的患者也几乎没有针对性的靶向药可用。

　　直到2021年，第一款KRAS G12C抑制剂Sotorasib在美国获批，才算真正打破了这个"咒语"。

　　二、有了KRAS抑制剂，为什么还不够

　　Sotorasib和后来的Adagrasib，代表了KRAS G12C靶向治疗的第一个里程碑。它们的原理是：精准咬住KRAS G12C突变蛋白上那个独特的半胱氨酸，把蛋白锁死在失活状态，切断下游促癌信号。

　　但临床数据告诉我们，这还远远不够。

　　这两款药物的客观缓解率大约在40%左右，中位无进展生存期仅有半年左右。也就是说，将近六成患者对药物反应不够理想，而有效的患者平均也只维持了半年多就出现了耐药进展。

　　耐药，是这类药物最大的硬伤。

　　为什么会耐药？肿瘤细胞会"绕路走"。当KRAS被抑制住之后，肿瘤细胞会激活上游的其他信号通路来"救场"，其中一条特别重要的逃逸路线，就经过一个叫做SHP2的蛋白。

　　SHP2，学名"含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2"，是RAS信号通路上游的一个关键调控节点。当KRAS抑制剂把下游堵住之后，多条上游信号通路(包括EGFR、MET、FGFR等受体酪氨酸激酶)都会汇聚到SHP2，通过SHP2重新激活RAS，给肿瘤细胞"续命"。

　　这就相当于：你把一条主干道堵死了，肿瘤细胞找到了一条绕城公路继续跑。

　　SHP2，就是那条绕城公路的入口。

　　三、GH21是什么药？它做了什么不同的事？

　　GH21胶囊，是由勤浩医药(苏州)股份有限公司自主研发的一款小分子SHP2变构抑制剂，属于化学药品1类，拥有全球自主知识产权。

　　它不直接攻击KRAS，而是瞄准KRAS上游的SHP2蛋白，采用"变构抑制"的方式，不是堵住SHP2的活性位点，而是结合在其他位置，改变整个蛋白的空间构型，让SHP2失去催化活性。

　　这种方式有几个好处：

　　第一，选择性更高。 体内外研究表明，GH21对SHP2以外的磷酸酶、激酶以及安全性相关靶点没有显著影响，脱靶风险低，这意味着不必要的毒性更少。

　　第二，口服吸收好。 GH21代谢性质优良，口服生物利用度高，患者居家口服就能维持有效血药浓度，不需要频繁跑医院打点滴。药代动力学数据显示，GH21呈线性、剂量无关的吸收特征，平均半衰期约37到51.4小时，每日一次服药后有稳定的药物蓄积，药效更持久。

　　第三，覆盖多种SHP2突变体。 除了野生型SHP2，GH21对多种SHP2点突变体也有效，这对于可能存在SHP2突变的复杂肿瘤患者来说，意味着更广的适用空间。

　　第四，免疫微环境的改善。 越来越多的研究提示，SHP2不仅参与肿瘤细胞本身的信号传导，还深度介入了免疫抑制性肿瘤微环境的形成。抑制SHP2有可能重塑肿瘤周围的免疫环境，这为将来联合免疫治疗埋下了伏笔。

　　四、人体试验结果怎么样？看真实数据

　　GH21的人体研究数据来自一项开放标签、多中心I期临床试验，注册号NCT05183243，是一项真实世界中在晚期实体瘤患者里开展的早期安全性和初步疗效探索。

　　截至2024年12月31日，研究共纳入70例晚期实体瘤患者，涵盖非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌等主要瘤种，这些患者大多已经经历过多线治疗失败。

　　安全性，总体可接受

　　总体来看，94.3%的患者(66/70)出现了治疗相关不良事件，这在肿瘤药物临床试验中属于正常范围。3级及以上的治疗相关不良事件发生率为34.3%(24/70)，常见的包括：

　　●血小板减少：14.3%；

　　●贫血：8.6%；

　　●肌酸激酶升高：4.3%。

　　在后续确定的推荐II期剂量(9mg每日一次)队列中，未观察到4级或5级治疗相关不良事件，这是一个积极信号。该剂量队列中3级不良事件发生率≥5%的包括：血小板减少14.3%、贫血14.3%、肌酸激酶升高10.7%、外周水肿7.1%。

　　需要特别说明的是：血小板减少、肌酸激酶升高和水肿，是SHP2抑制剂这一整类药物需要关注的毒性信号，临床管理上有成熟的监测和处理经验，大多数患者通过剂量调整和对症处理可以得到控制。

　　疗效，早期信号令人关注

　　在60例可评估疗效的患者中：

　　●1例经确认的部分缓解(PR)，来自一位携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者；

　　●24例达到疾病稳定(SD)；

　　●总体疾病控制率(DCR)为41.7%。

　　在推荐剂量9mg每日一次的扩展队列中，22例可评估患者里有15例达到疾病稳定，疾病控制率高达68.2%，中位无进展生存期为3.48个月。

　　特别值得一提的是头颈部鳞癌和食管鳞癌亚组：在8例既往经过多线重度治疗的可评估患者中，全部8例均达到疾病稳定，疾病控制率100%。这在标准治疗选择极为有限的食管鳞癌和头颈鳞癌里，是一个相当难得的信号。

　　当然，需要实事求是地说：I期研究的核心目的是安全性探索，样本量小、瘤种异质性大，这些疗效数据更多用于指引后续研究方向，而不是直接作为临床决策依据。但这些信号，已经足以支撑继续推进联合治疗研究了。

　　五、GH21和D-1553联合，才是真正的组合拳

　　GH21单药已经展现出一定活性，但它真正的价值，在于与KRAS G12C抑制剂的联合应用。

　　D-1553片，是益方生物研发的KRAS G12C抑制剂，2024年11月已正式获得国家药品监督管理局批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者。

　　把GH21和D-1553放在一起，不是简单的"两种药叠加"，而是从机制上形成了真正的互补：

　　●D-1553直接锁死KRAS G12C突变蛋白，切断下游增殖信号的主干道。

　　●GH21从上游封堵SHP2，让肿瘤细胞无法通过上游信号通路"绕道"重新激活RAS。

　　两者相当于同时掐住了肿瘤信号网络的两个关键节点，一个堵正门，一个堵后门。临床前动物模型的数据显示，联合用药的抗肿瘤效果明显强于任何一个单药，且动物耐受良好，没有观察到叠加毒性。

　　这种协同机制，理论上能做到三件事：

　　●提升初始疗效：双通路阻断比单药更彻底地抑制KRAS下游信号；

　　●延缓耐药出现：SHP2被封锁后，肿瘤细胞失去最主要的耐药逃逸路径；

　　拓宽获益人群：不仅限于初治患者，对已经使用KRAS G12C抑制剂出现耐药的患者，联合策略也有机会重新获益。

　　六、正在开展的临床研究，哪些患者可以参加？

　　目前，GH21联合D-1553片的Ib/II期临床研究(方案编号：GH21C203)已正式启动，并已获得国家药品监督管理局批准及多家医院伦理委员会审批，在全国多个临床中心同步开展，包括北京协和医院、浙江大学医学院附属第二医院，以及广东、江苏、福建、湖南、湖北、北京、上海、浙江、山东等全国数十个研究中心。

　　研究设计分为剂量递增阶段(Ib期)和剂量扩展阶段(II期)，预计全国纳入42至126例受试者。

　　Ib期(剂量递增阶段)适合人群：

　　●经病理确诊的KRAS G12C突变局部晚期或转移性实体瘤；

　　●既往标准治疗失败、无标准治疗可选或不耐受标准治疗；

　　●年龄18岁及以上，男女不限。

　　II期(剂量扩展阶段)分三个队列：

　　●队列1：KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌，未使用过KRAS G12C抑制剂的初治患者，PD-L1表达TPS评分≤50%；

　　●队列2：KRAS G12C突变晚期实体瘤(不限瘤种)，既往标准治疗失败，且未使用过KRAS G12C抑制剂；

　　●队列3：KRAS G12C突变晚期实体瘤，既往已用过KRAS G12C抑制剂(包括耐药后患者)。

　　这三个队列覆盖了从初治到后线、从肺癌到其他实体瘤、从未用过KRAS靶向药到已经出现耐药的不同患者群体，可以说几乎覆盖了大多数KRAS G12C突变患者所处的临床场景。

　　七、总结

　　从"不可成药"到第一个KRAS抑制剂获批，再到如今SHP2联合KRAS双通路阻断策略进入临床验证阶段，KRAS G12C突变肿瘤的治疗格局正在发生真实的变化。

　　GH21代表的，不只是一个药物分子，而是一种通过上游节点干预来突破耐药瓶颈的全新思路。对于那些在这条路上走得很艰难的患者来说，这个思路值得认真关注。

　　如果你或身边的人正在面对KRAS G12C突变的晚期实体瘤，可以整理好病例，提交到医学部，进行初步评估。