国产KRAS G12C新药SY-5933联合疗法开启招募

　　朋友们大家好，过去十几年，KRAS G12C突变几乎等于"判了缓期"：没有对应的靶向药，只能化疗、免疫治疗一路试过去，效果如何，全看运气。即便这两年国外和国内相继有了KRAS G12C靶向药，新的烦恼又来了：单药吃一段时间就耐药，不少患者一年之内病情再次进展。

　　难道这条路真的走不通吗？国产创新药企没有放弃。

　　由首药控股自主研发的SY-5933片就是一款高选择性KRAS G12C抑制剂，正在联合康特替尼(CT-707，商品名：首要泽®)开展Ib/II期临床研究，目前在全国多中心招募受试者，重点面向初治和经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。

　　今天我们就把这个药、这项研究、适合谁参加，一次讲清楚。

　　一、先搞明白：KRAS G12C突变到底是什么？

　　如果把癌细胞比作一辆失控的汽车，KRAS基因就是车上的"油门开关"。正常情况下，这个开关踩一下松一下，细胞生长有条不紊；一旦发生KRAS G12C突变，开关就卡死在"踩油门"的状态，细胞不受控制地疯长，最终形成肿瘤。

　　这个突变有多常见？在非小细胞肺癌中约占14%，也就是说，每7个肺腺癌患者里大约就有1个；在结直肠癌中约占4%，胰腺癌中约占2%。以我国每年超百万的肺癌新发病例估算，每年新增的KRAS G12C突变患者约4万人，是个不折不扣的"大群体"。

　　但过去几十年，这个靶点被业界称为"不可成药"(Undruggable)。原因很简单：KRAS蛋白表面光滑，缺少适合药物结合的"口袋"，科学家们试了几十年都无从下手。直到专门针对G12C突变体特殊构象的共价抑制剂问世，局面才真正打开，索托拉西布、阿达格拉西布相继获批，国内也已有国产KRAS G12C抑制剂上市，患者终于有了专属靶向药。

　　二、有了靶向药，为什么还不够？

　　因为"天花板"来得太快。

　　临床数据摆在那里：在经治的结直肠癌患者中，KRAS G12C单药客观缓解率不足20%；胰腺癌中约为21%~33%；即便在应答最好的非小细胞肺癌里，绝大多数初始有效的患者也会在一年内出现获得性耐药。

　　耐药的原因很复杂，学界总结为三类：

　　　　一是原发性耐药

　　　　　　部分患者天生对单药不敏感，常与KEAP1、CDKN2A等共存突变有关，PI3K-AKT-mTOR、RTK等信号通路基线就处于异常激活状态，只堵KRAS这一个口子，堵不住。

　　　　二是获得性耐药

　　　　　　治疗一段时间后，肿瘤会"进化"出各种逃逸手段：KRAS二次突变(如Y96C)、EGFR/MET旁路激活、下游NRAS/BRAF/MEK突变，甚至出现组织学类型的转化。

　　　　三是耐药的高度异质性

　　　　　　同一个患者体内的肿瘤病灶，可能同时存在多种耐药克隆，并且随治疗压力动态变化。单一靶点的药物，很难做到"全覆盖"。

　　这就是当前KRAS G12C治疗的核心矛盾：药是好药，但单枪匹马打不过一支会不断变招的"敌军"。

　　于是，"联合治疗"成为国内外一致的攻关方向，索托拉西布联合EGFR抗体在结直肠癌中获得验证，加科思的Glecirasib联合西妥昔单抗在晚期结直肠癌中客观缓解率达到62.8%、疾病控制率93%，远高于单药水平。联合，已被证明是突破疗效天花板的关键路径。

　　三、SY-5933：一款什么样的国产新药？

　　SY-5933是首药控股完全自主研发的高选择性KRAS G12C小分子抑制剂，拥有全新化合物结构和完全知识产权，属于化药1类新药。根据首药控股披露的公开信息，该药于2023年4月获国家药监局批准开展临床试验，同年8月完成首例受试者入组，目前已开展3项公司发起的临床试验，包括1项健康受试者研究和2项实体瘤患者研究。

　　它的工作方式很有"个性"：作为一种口服共价抑制剂，SY-5933能精准、不可逆地结合到处于"休息状态"(GDP结合态)的KRAS G12C突变蛋白上，把它牢牢"锁死"，切断下游MAPK这条促癌信号通路，让肿瘤细胞停止增殖并走向凋亡。

　　GRAS G12C抑制剂的分子结构对比

　　从已披露的数据看，它的表现可圈可点：

　　药代动力学良好。在患者体内展现出理想的暴露水平和代谢特征，为每日给药方案的设计提供了基础。

　　抗肿瘤活性明确。根据公司公告，已完成的单药I期研究(SY-5933-I-01/NCT06006793)在复发/难治性KRAS G12C突变患者中。包括非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等多个癌种，均观察到了初步的抗肿瘤活性，患者耐受性良好。

　　临床前数据扎实。在非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌等多种移植瘤动物模型中，SY-5933均显示出剂量依赖性的肿瘤抑制作用；GLP毒理研究提示其安全性良好、疗效/毒性安全窗口较高，且对野生型KRAS及其他突变体保持了很高的选择性，这一点很重要，选择性越高，误伤正常细胞的风险越小。

　　四、联合康特替尼：为什么是这对"CP"？

　　光有SY-5933打主力还不够，这项研究给它的搭档来头不小，康特替尼(CT-707，商品名：首要泽®)。

　　这是一款多靶点激酶抑制剂，主要覆盖ALK、FAK、PYK2和IGF1R四个靶点。2026年6月11日，它已经正式获得国家药监局批准上市，单药用于既往未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。值得一提的是，它在头对头克唑替尼的关键III期临床中达到了主要终点，疗效和安全性均展现出优势。

　　对KRAS G12C患者来说，康特替尼最值钱的能力在于抑制FAK(粘着斑激酶)。

　　FAK是什么？它是肿瘤细胞微环境里的"帮凶"兼"建筑师"：

　　它给肿瘤筑墙。FAK促进肿瘤相关成纤维细胞活化、细胞外基质大量沉积，在肿瘤外围形成致密的纤维化间质，像一堵"铜墙铁壁"，把免疫细胞和药物挡在外面。

　　它让免疫系统"失明"。FAK信号会压制细胞毒性T细胞的功能，同时招募调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制性细胞，营造一个让免疫系统无法正常工作的局部环境。

　　它帮肿瘤"求生"。FAK还参与PI3K-AKT等旁路存活通路的激活，正是KRAS抑制剂耐药机制中常被提及的一环。

　　所以这对组合的逻辑非常清晰：SY-5933负责正面进攻，掐断KRAS这条"生命线"；康特替尼负责拆墙清障，瓦解FAK构筑的免疫抑制微环境、阻断旁路激活。一个攻里，一个攻外，协同作战。

　　这个逻辑不是拍脑袋。首药控股在公开披露中明确提到：在利用人源KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌细胞系构建的小鼠异种移植瘤模型中，SY-707(康特替尼曾用代号)与SY-5933联用可协同抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞并促进凋亡，且联合用药耐受性良好，未见明显安全性叠加风险。正是基于这些扎实的临床前证据，这项联合用药的Ib/II期研究才得以启动。

　　五、这项研究现在进展到哪一步了？

　　这项"SY-5933片联合CT-707片治疗携带KRAS(G12C)突变晚期实体瘤的Ib/II期临床研究"(登记号CTR20251745，ClinicalTrials.gov登记号NCT06970132)为开放标签、单臂设计，主要评价联合方案的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性，并探索适宜的后续研究剂量和潜在获益人群。

　　据公司2026年半年报披露，SY-5933已进入II期临床阶段，联合用药研究正在有序开展。国内研究中心已在北京、上海、济南、长沙等地开放招募。

　　六、哪些患者可以考虑报名？

　　根据公开的研究方案，入组需要满足以下主要条件(具体以医院评估为准)：

　　基本条件：年龄18~75周岁，男女不限；经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤；基因检测确认携带KRAS G12C突变；ECOG体力评分0~1分；预计生存期≥12周；至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；器官功能良好。

　　治疗经历：标准治疗失败、无标准治疗方案或不适合标准治疗的患者；其中II期非小细胞肺癌队列对前线治疗不做限定，初治患者也可以入组(这也是本次招募的重点人群)。

　　需要排除的情况：既往使用过KRAS G12C抑制剂的患者不能入组；携带EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等其他主要驱动基因改变者通常不适合；有症状或未控制的脑转移、活动性感染、严重心脑血管疾病等也需排除。

　　建议提前准备的资料：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI影像资料、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病筛查、心电图等。

　　参加研究能获得什么？试验药物及相关检查、随访费用由研究承担；由三甲医院肿瘤专家团队全程管理；更重要的是，对于那些标准治疗已经穷尽、或者初治希望尝试前沿方案的患者，这是一条真实存在的新路径。

　　如果想进一步了解SY-5933的临床试验，可以整理好病例资料，提交到医学部，进行初步评估。