全身转移灶消失!四大细胞免疫治疗法携手攻克肺癌、胃癌、宫颈癌等

　　肺癌是中国最常见的实体肿瘤，其中小细胞肺癌(SCLC)约占15%~20%，且70%患者确诊时已出现远处转移。近年，免疫治疗为实体瘤治疗带来新希望，其单药或联合化疗方案，已成为广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的全新选择。

　　《胸部肿瘤》杂志曾报道一例特殊病例：一名无法耐受全身化疗的ES-SCLC患者，接受了PD-L1增强的外源性过继性NK细胞治疗，同时联合抗血管生成靶向药，并对高危局部病灶进行放疗。近期临床观察显示疗效显著——大部分转移灶消失，剩余病灶也明显缩小。癌症是高度突变且极具侵袭性的疾病，治疗从来不是“单打独斗”。这例成功个案与多学科联合治疗的蓬勃发展，正不断打破癌症治疗的固有边界，为更多身处困境的患者点亮生命曙光，这场与癌症的博弈中，希望从未如此清晰，未来更值得深切期待!

　　▲截图源自“WILEY Online Library”

　　NK细胞联合疗法助广泛期小细胞肺癌患者,全身病灶显著消退,斩获部分缓解

　　该患者是一位67岁的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)男性，原发病灶位于右上肺，伴多处胸膜、腹腔转移及纵隔淋巴结肿大。在局部放疗的基础上，采用PD-L1增强的外源性过继性自然杀伤(NK)细胞+抗血管生成(阿特珠单抗+安罗替尼)联合治疗。

　　结果显示：完成20次放疗后，CT显示右肺原发病灶、右侧纵隔及淋巴结均明显缩小，局部病灶达完全缓解，有效规避了上腔静脉综合征风险。经过6个周期的联合治疗，大部分转移病灶消失，剩余转移病灶明显缩小，近期疗效达到部分缓解(PR)，肿瘤标志物变化亦支持疗效。

　　与2022年5月18F-FDGPET/CT相比，2022年8月随访CT呈阳性变化：右侧胸腔积液减少、胸膜增厚减轻，纵隔及右侧锁骨上淋巴结缩小，腹部及腹膜后淋巴结无明显肿大。10月PET/CT较5月扫描，体积显著缩小：右上叶结节、右锁骨上及纵隔多区域(气管、血管、主动脉旁动脉、下腔静脉附近)淋巴结均萎缩(详见下图)。仅两个毗邻主动脉旁动脉的淋巴结仍代谢活跃，但右侧胸膜小结节增厚减轻、代谢活动及胸腔积液均减少。

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　　综上，广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)因广泛转移导致肿瘤负荷高、局部治疗效果有限，治疗挑战突出，全身化疗虽为主要手段，但患者预后仍差。本例通过PD-L1增强的外源性NK细胞联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成治疗及局部放疗，短期疗效令人鼓舞，不仅实现局部病灶完全缓解，更使全身转移灶显著消退。

　　TIL细胞联合PD-1疗法,助复发性宫颈癌患者达完全缓解,10周肿瘤全消

　　全球知名期刊《BMJ Journals》曾报道一则令人振奋的案例(NCT04766320)：一位复发性宫颈癌患者经TIL细胞治疗后达到完全缓解。

　　该患者为52岁女性，2019年5月确诊IB3r期宫颈癌，随后接受根治性子宫切除术联合盆腔淋巴结清扫术。术后病理分期升级为IIIC1p期(盆腔淋巴结受累)，并完成4个周期紫杉醇脂质体联合奥沙利铂化疗。17个月后，核磁共振成像(MRI)提示膀胱复发，患者接受部分膀胱切除术，术后继续辅助化疗，并留存肿瘤切除物用于制备TIL细胞。入组研究后，患者先后接受环磷酰胺静脉输注、TIL细胞回输及PD-1抗体治疗。

　　疗效结果显示：TIL输注6周(42天)后，T1WI影像可见病灶显著缩小(黄色箭头)，首次临床评估显示患者无发热、体重减轻，体格检查未触及浅表淋巴结肿大;依据RECISTv1.1标准，输注10周后确认达到完全缓解(CR，详见下图)。

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　　从血性腹水到清亮、从积液满盈到近乎消失!Vγ9Vδ2T细胞联合唑来膦酸,为胃癌恶性腹水患者带来转机

　　胃癌腹膜播散引发的恶性腹水，常对化疗耐药且预后差，而Vγ9Vδ2T细胞(γδ-T细胞的一种)的应用，为这类患者带来一线转机。

　　近期一项“腹膜内输注体外扩增Vγ9Vδ2T细胞联合唑来膦酸治疗胃癌腹膜播散恶性腹水”的临床研究，共纳入7例患者(中位年龄58岁，范围39-69岁)，均有手术及化疗史。入组后，研究团队先以唑来膦酸联合白细胞介素-2(IL-2)刺激患者外周血单核细胞，经14天体外培养收获Vγ9Vδ2T细胞，再分4周为患者行腹膜内输注;且输注前1日，患者需接受唑来膦酸预处理，以增强肿瘤细胞对Vγ9Vδ2T细胞的识别敏感性。

　　结果显示：2例可评估疗效的患者均获显著治疗反应，临床症状明显缓解：其中患者2328治疗后CT示腹水减少且近乎完全消失(详见下图B)，因疗效显著追加两轮输注。

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　　另一例患者2325，治疗前的血性腹水转为清亮(详见下图C)，CT示腹水明显减少(详见下图A)。

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　　综上，本研究初步证实，过继性Vγ9Vδ2T细胞疗法能在体内有效识别肿瘤细胞并发挥抗肿瘤作用，为胃癌腹膜播散性恶性腹水提供了潜在的新型治疗策略。

　　CAR-T+mRNA疫苗联合发力!实体瘤疾病控制率67%,1例患者完全缓解超10个月

　　BNT211是BioNTech公司研发的创新联合治疗方案，核心为“靶向CLDN6的CAR-T细胞疗法”与“表达CLDN6抗原的mRNA疫苗(CARVac)”的结合。其中，CLDN6作为一种癌胚抗原，在多种实体瘤中呈高度特异性表达;而CARVac注射后可将全身RNA递送至淋巴器官的抗原呈递细胞(APC)，进而增强整体抗癌效果。

　　世界知名期刊《NatureMedicine》报道了BNT211-01的1/2期临床试验结果(NCT04503278)。该研究共纳入22例复发/难治性CLDN6阳性实体瘤患者，包括13例睾丸癌、4例浆液性癌，另有胃腺癌、子宫内膜癌、促纤维化小圆细胞瘤(DSRCT)、输卵管浆液性癌、原发性不明癌各1例。

　　结果显示：21例可评估患者的客观缓解率(ORR)达33%(详见下图)。其中，较高剂量水平治疗的生殖细胞肿瘤患者反应率最高，ORR达57%;6例患者达到部分缓解(PR)，1例患者成功获得完全缓解(CR)，截至数据截止时，该CR状态已持续10.5个月。此外，疾病控制率(DCR)为67%，7例患者病情稳定(SD)，5例患者靶病变实现可量化缩小;所有7例缓解患者的中位缓解持续时间(DOR)为2.8个月。

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　　尤为值得关注的是1例生殖细胞肿瘤(GCT)患者的治疗历程：该患者初诊为混合型生殖细胞肿瘤，此前已接受5种化疗方案(含顺铂基础化疗、大剂量化疗联合自体干细胞移植HDCT/ASCT、吉西他滨+奥沙利铂+紫杉醇)，并经历多次手术与放疗。在接受卡铂/依托泊苷大剂量化疗(HDCT)这一三线方案5年后，肿瘤晚期复发(含畸胎瘤与卵黄囊肿瘤成分);入组试验前，卵黄囊肿瘤成分再次复发，且首次出现肺转移，病情进展迅速——筛选至治疗(ACT)期间靶病灶总和增加37%。该患者肿瘤细胞中80%的CLDN6膜染色≥2+阳性，经淋巴细胞清除化疗(LD)后，接受单剂量CLDN6CAR-T细胞治疗。

　　治疗后疗效显著：治疗12周后PET-CT显示，患者肺部大块转移灶完全消失，达到代谢完全缓解(CR)(详见图a);肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)在治疗后7天内下降50%，且后续随访中持续受控(详见图b);CT扫描进一步证实肺部大块转移灶被完全清除，截至治疗后52周的最新复查，患者仍持续维持完全缓解(CR)状态(详见图d)。

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　　小编寄语

　　癌症治疗一直是困扰世界的难题，传统的手术、放化疗等抗癌方式，易出现复发或转移，因此迫切需要开发新型抗癌手段。随着医学技术的不断发展，癌症逐渐进入精准治疗的时代，以CAR-T、TCR-T、TIL、NK细胞疗法等为代表的免疫细胞疗法，主要通过调动人体的免疫细胞，精准识别并杀灭癌细胞，与此同时对正常细胞组织的损伤较小，颠覆了传统的抗癌模式!

　　值得欣慰的是，目前这些免疫细胞疗法，都取得了突破性进展，尤其是随着多款细胞疗法的相继获批上市，为肿瘤患者带来了新的曙光!对目前治疗方案不满意，或想寻求CAR-T、TCR-T、TIL、NK疗法等国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可将治疗经历、出院小结、近期病理报告等资料，提交至医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Wang Z,et al.Investigation of the efficacy and feasibility of combined therapy of PD-L1-enhanced exogenous peripatetic adoptive natural killer (NK) cells in combination with antiangiogenic targeted therapy in the treatment of extensive-stage small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Oct;14(28):2877-2885.

　　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1759-7714.15040

　　[2]Guo J,et al.Eradicating tumor in a recurrent cervical cancer patient with autologous tumor-infiltrating lymphocytes and a modified lymphodepleting regimen[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2022, 10(2): e003887.

　　https://jitc.bmj.com/content/10/2/e003887

　　[3]Wada I,et al.Intraperitoneal injection of in vitro expanded Vγ9Vδ2 T cells together with zoledronate for the treatment of malignant ascites due to gastric cancer[J]. Cancer medicine, 2014, 3(2): 362-375.

　　onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cam4.196

　　[4]Mackensen A,et al.CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial[J].Nature Medicine,2023,29(11):2844-2853.

　　https://www.nature.com/articles/s41591-023-02612-0