全球首个国研非病毒CAR-T细胞疗法刷屏顶刊！100%缓解+76.2%生存率！淋巴瘤、胃癌、肝癌等多癌种传捷报

　　据“邦耀实验室”官微消息，其自主研发的国研新一代靶向CD19非病毒定点整合PD1-CAR-T产品(BRL-201)，在首例恶性淋巴瘤患者的治疗中实现重大突破——该患者无癌生存已超5年。最新血液学与CT检查结果显示，患者各项检测指标均无明显异常，仍处于治疗后的完全缓解(CR)状态。

　　相较于传统CAR-T，BRL-201作为全球首个成功应用于肿瘤临床治疗的非病毒定点整合CAR-T细胞药物，实现了多重技术突破：不仅打破了传统CAR-T制备中依赖病毒载体与随机整合的局限，还能有效解除肿瘤对CAR-T细胞的免疫抑制。同时，非病毒定点整合技术更赋予其显著优势——成本更低、制备更快(最短仅需3天)，大幅提升了治疗的患者可及性与及时性。

　　目前，基于该核心技术、分别针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(R/RB-NHL)、中度或重度难治性系统性红斑狼疮(SLE)的两项研究，已获批中国IND(临床试验审批)，正式进入注册临床试验阶段。这一国研创新成果不仅彰显了中国在细胞治疗领域的硬核实力，更为全球难治性疾病患者带来了长期生存与高质量治疗的新曙光!

　　国研BRL-201刷新CAR-T临床高度:100%缓解率+近九成完全缓解,12个月生存率76.2%,点亮淋巴瘤患者长生存曙光

　　除了开篇提到的振奋案例，BRL-201的临床优势早有实证：其针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(r/rB-NHL)的I期临床试验(NCT04213469)初期数据，已于2022年发表于顶级期刊《Nature》，展现出全球CAR-T治疗难治肿瘤中迄今最佳的高缓解率与低毒副反应特性。该阶段共入组8例未接受过CAR-T治疗的患者，接受BRL-201治疗。

　　结果显示：中位观察12个月时，完全缓解(CR)率达85.7%(7/8)，5例获持久缓解，1例获部分缓解(PR)，最佳客观缓解率(ORR)达100%;且未发生严重不良事件，充分印证其安全性与有效性。下图展示了三例代表性患者治疗前后的PET-CT扫描，红色箭头表示肿瘤病变(详见下图)。

　　▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2023年，《癌症免疫治疗杂志》进一步更新了该试验的扩展数据：研究共入组25例r/rB-NHL患者，其中21例接受BRL-201治疗，患者中位年龄56岁(34~70岁)，既往中位治疗线数4线，81.3%为中高危患者，中位随访时间为29.0个月。

　　结果显示：21例患者的客观缓解率(ORR)达100%，完全缓解(CR)率达85.7%(详见下图)。

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　　此外，中位缓解持续时间(DOR)为15.1个月(95%CI：5.9，NA)(详见下图a)，中位无进展生存期(PFS)为20.8个月(95%CI：8.2，NA)(详见下图b)，中位总生存期(OS)未达到，12个月OS率为76.2%(95%CI：60%，96.8%)(详见下图c)，且安全性可控。

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　　综上，作为中国开展的首个新型非病毒基因组特异性靶向CAR-T疗法临床试验，BRL-201在r/rB-NHL患者中持续展现出持久缓解效果与良好安全性!

　　中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助

　　目前，国内有多家癌症中心，已启动CAR-T细胞疗法的临床实验，主要针对各类晚期血液肿瘤、多款实体瘤，包括但不限于胃癌、胰腺癌、肠癌、鼻咽癌、肝癌、卵巢癌、间皮瘤、B淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤等。

　　想寻求CAR-T疗法帮助的患者，可先将病历及近期病理检查报告，提交至医学部，进行初步评估，一旦审核通过，将有机会获得这款”天价“疗法免费治疗的机会。

　　23.2个月 vs 5个月!CEA CAR-T让化疗耐药胰腺癌肝转移患者,生存期翻5倍

　　肝脏是胃肠道及肝胆管癌血源性播散的最常见部位，许多患者初次诊断时即已发生肝转移(LM)。尽管近年LM治疗取得进展，但其仍是这类患者死亡的主要原因，也是实体瘤患者死亡的常见诱因。

　　近年来，细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中成果瞩目，其中嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞可高度特异性识别并杀伤肿瘤细胞;而癌胚抗原(CEA)因表达水平高且血清可检测，成为CAR-T治疗腺癌肝转移的理想靶点。近期，《癌症免疫治疗杂志》便报道了一则应用靶向CEA的CAR-T治疗胰腺腺癌肝转移的振奋案例(NCT02850536)。

　　该患者是一位50多岁男性，确诊持续性低分化胰腺腺癌伴肝转移，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0分，曾接受一线标准全身化疗(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂，即FOLFIRINOX方案)，但均耐药，遂入组接受第二代抗CEACAR-T疗法+低剂量IL-2联合治疗。

　　结果显示：CAR-T输注6周后，正电子发射断层扫描(PET-CT)显示肝脏内原氟脱氧葡萄糖(FDG)阳性病灶完全无代谢活性，该完全代谢反应持续13个月;静脉增强CT显示目标病灶稳定或略缩小，无新增转移灶。治疗3.7个月时，PET扫描显示肝脏仍无代谢活动，但胰头原发灶代谢活性升高，患者随即接受胰腺肿块放疗(以5-FU为放射增敏剂)，后续扫描显示原发肿瘤灶亦达完全代谢缓解。

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　　在肿瘤标志物层面，以治疗中最低点为基准，患者CEA下降81%、CA19–9下降68%，且两类标志物均在治疗后2-3个月内恢复正常(详见下图)。病理分析显示，肝肿瘤活检标本出现大面积透明纤维化，无正常肝组织损伤迹象，且肿瘤标本中检测到大量CAR+细胞。

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　　更值得关注的是，该患者总生存期(OS)长达23.2个月，而多数IV期胰腺腺癌患者的中位生存期仅为5个月，这也意味着CEA CAR-T疗法，让这位化疗耐药的胰腺癌患者生存期延长近5倍(4.64倍)!

　　全球唯一中美双IND认证!国研CT041凭60%缓解率,为胃癌患者撕开生存口,一例治疗4周转移灶快速消失

　　尽管以化疗为主的传统治疗联合免疫疗法或靶向药物能带来客观的肿瘤应答与生存获益，但绝大多数胃癌患者仍无法治愈。不少患者因深部组织侵袭及腹膜渗透失去手术切除机会，其5年总生存率仅5%~20%，中位生存期不足1年(11个月)。

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种高选择性细胞表面分子：正常胃组织中表达有限，却在原发性胃癌及其转移灶中高表达，在胰腺癌等多种上皮肿瘤中也有分布，尤其在60%的胃癌或胃食管结合部癌中存在。基于这一关键靶点，我国研发出首款针对CLDN18.2的CAR-T细胞疗法CT041，它也是全球唯一一款在中美两国均获得临床试验许可(IND)的CLDN18.2CAR-T产品。

　　2022年ASCO大会公布了CT041的初步临床数据：研究共入组14例CLDN18.2阳性肿瘤患者(含5例胃/胃食管交界癌、9例胰腺癌)，这些患者均接受过3线既往治疗但效果不佳，随后接受CT041治疗。

　　结果显示：在胃/胃食管交界癌亚组中，治疗后客观缓解率(ORR)高达60%，其中1例患者实现完全缓解(CR)，80%的患者病情稳定(SD)，肿瘤均有不同程度缩小。

　　值得一提的是，其中一位62岁胃腺癌女性患者就诊时已出现肺部转移，接受CT041治疗仅4周后，肺部1个靶病灶便完全消失，另外2个病灶显著缩小(详见下图)。

　　国研GPC3 CAR-T瞄准肝癌"黄金靶标",助一位化疗无效患者6个月病灶清零,无癌生存长达8年

　　GPC3属于癌胚抗原家族，在70%~80%的肝细胞癌中高表达，而在正常组织中基本不表达，因此被视为肝癌治疗的“黄金”靶标。国际知名期刊《CancerCommunications》报道了我国一款GPC3靶向CAR-T细胞疗法的振奋临床数据：一位肝细胞癌患者治疗后，已实现无癌生存长达8年!

　　该患者为一位50岁男性，既往患有乙型肝炎肝硬化，后确诊Ib期肝细胞癌。他曾接受2次化疗、微波消融术等多种治疗，但效果均不理想，肿瘤持续进展，遂入组接受GPC3靶向CAR-T细胞治疗。

　　结果显示：接受CAR-GPC3T细胞治疗6个月后，影像学检查提示肿瘤迹象消失(详见下图)，肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)也恢复正常。更令人振奋的是，截至2023年8月，该患者已无癌生存8年(始于2015年7月)，并逐步回归了正常生活。

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　　小编寄语

　　CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗领域的卓越成效有目共睹——全球已有13款产品相继获批上市，更曾助力白血病患儿创造无癌生存12年的长生存奇迹!然而，该疗法在实体瘤领域至今尚未有产品获批上市，仍是亟待突破的临床难题。

　　令人振奋的是，我国CAR-T研发正以“百家争鸣”的蓬勃态势加速推进，期待这一创新疗法早日获批上市，为无数实体瘤患者打开“精准免疫治疗”的新大门，让CAR-T技术在更多癌种中绽放生命之光!

　　如果您也想寻求CAR-T细胞疗法，或其他前沿抗癌技术(如TIL、TCR-T、NK细胞等)的帮助，可将治疗经历、近期病理报告、影像学资料等，提交至医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Zhang J,et al.Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL[J]. Nature, 2022, 609(7926): 369-374.

　　https://www.nature.com/articles/s41586-022-05140-y

　　[2]Zheng B,et al.690 High safety and efficacy of CRISPR-Based non-viral PD1 locus specific Integrated Anti-CD19 CAR-T cells (BRL-201) in treating relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma: first-in-human phase I study[J]. 2023.

　　https://jitc.bmj.com/content/11/Suppl_1/A782

　　[3]Katz S C,et al.HITM-SURE: Hepatic immunotherapy for metastases phase Ib anti-CEA CAR-T study utilizing pressure enabled drug delivery[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2020, 8(2): e001097.

　　https://jitc.bmj.com/content/8/2/e001097

　　[4]Shi Y,et al.Combined local therapy and CAR‐GPC3 T‐cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof‐of‐concept treatment strategy[J]. Cancer Communications, 2023, 43(9): 1064.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10508142/