我国首例TIL细胞疗法癌症8周肿瘤病灶完全消失!国研多款产品厚积薄发

　　2013年《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗高居榜首。近年来，免疫治疗是国内外肿瘤治疗研究领域的热点之一，大量临床研究均显示出令人振奋的成果。

　　前段时间，120万一针的CAR-T疗法的余热未退去，另外一种针对实体瘤的新型细胞免疫疗法——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法又掀起新的抗癌热潮。

　　TIL被喻为肿瘤细胞的“天然克星”。基于患者自体肿瘤浸润淋巴细胞开发的TIL疗法，具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强和安全窗口高等优点。

　　与其他免疫疗法(例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体)相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势;是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。

　　全国首例TIL疗法癌症治愈病例出现!无病生存已超8周

　　根据《每日新报》报道称，日前，国内首例经过TIL疗法实现肿瘤完全缓解的病例在天津某医院完成。据介绍，首例试验成功的患者51岁，2022年2月确诊为IIIC1r期子宫颈鳞癌，最初建议全程放化疗治疗，但在化疗后患者出现严重消化道反应，因此拒绝后续的放化疗方案。在患者符合临床试验招募标准且自愿参加自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法临床试验后，于2022年7月18日输注TIL细胞，并分别于8月8日、8月29日分别按照试验方案要求进行PD-1单抗免疫治疗。

　　回输后，患者自觉食欲减退、消化不良等症状较前明显缓解。回输后1个月，患者复查全腹部增强MRI，提示宫颈软组织肿物较回输前稍增大(假性进展)，但1个月后再次复查全腹部增强MRI，宫颈未见明显异常。患者疗效达到完全缓解。截止到目前，患者每月进行影像学复查，已达到CR，即完全缓解，无病生存已超8周!

　　自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)成功救治2例宫颈癌患者

　　TIL疗法不同于其他细胞疗法，它利用从实体肿瘤组织中分离的肿瘤浸润淋巴细胞，而大多数其他细胞免疫疗法采用来自外周血的CAR-T或NK免疫细胞。因此，TIL疗法具有绝对优势，因为大多数TIL可以识别肿瘤细胞，而只有从外周血中分离的少数免疫细胞可以识别肿瘤。西方国家报道TILs疗法在治疗转移性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、宫颈癌方面取得了良好的临床效果，总有效率(ORR)分别为34.3%、23.1%、28%。因此，TILs疗法在提高多种转移性癌症的生存率方面具有巨大的潜力，可以降低患者的复发概率。

　　在近期的《国际妇女健康杂志》上报道了2例患有转移性宫颈癌，并经过多种常规治疗后，肿瘤依然进展的宫颈癌患者，在接受TIL治疗后，肿瘤明显缩小，且症状缓解。

　　患者1为68岁女性，2021年11月出现阴道流血，被诊断为宫颈癌IV期，活检确诊为宫颈鳞状细胞癌病理亚型。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)结果也与宫颈癌的诊断一致。患者于2021年10月至2022年7月期间接受了10个周期的AK104、贝伐单抗、卡铂和紫杉醇。每个周期化疗后，她都会出现严重的骨髓抑制，伴有白细胞减少和血小板减少(3-4级，CTCAE5.0)，并需要大约一个月的时间才能恢复。接受抗肿瘤治疗前1个月盆腔MRI检查显示宫颈肿瘤3.6厘米，接受第一个周期化疗时增强盆腔CT显示宫颈肿瘤5.2厘米。定期增强盆腔CT扫描随访显示，宫颈肿瘤于2022年1月17日为5.0厘米，2022年2月27日为4.5厘米，2022年12月4日为4.0厘米，2022年6月6日为3.6厘米最大直径。然而，她的病情于2022年7月29日出现进展，宫颈肿瘤增大至4.5厘米，髂血管附近有更多较大的转移性淋巴细胞，被认为是非目标病变，同时血性白带症状加重。

　　患者2为一名24岁女性，2022年11月出现阴道出血，被诊断为IIIB期宫颈癌。活检诊断证实，她的疾病病理为腺癌，伴有髂血管附近淋巴细胞转移。随后接受4个周期的放疗、4个周期的化疗顺铂(50mg/m2)+紫杉醇(175mg/Kg)和2个周期的派姆单抗(200mg，Q3W)免疫治疗抗癌治疗。然而，她的疾病仍然迅速进展，这可能是由于她的病理癌症类型分化不良所致。两名患者在符合纳入标准并签署试验知情同意书后，被纳入TIL治疗的临床试验以进行进一步治疗。

　　两名患者均接受淋巴清除方案，包括环磷酰胺(30mg/kg)2天，然后氟达拉滨(25mg/m2)5天，大约24小时后接受静脉自体TIL输注。然后，根据临床试验方案，她接受了为期10天的高剂量IL-2。患者1在治疗后6周表现出客观的临床反应，这种反应持续到TIL输注后12周(图1B和C)以及白带消失。她的髂血管附近的转移性淋巴细胞记录稳定。患者2在治疗后6周被评估为稳定疾病(SD)(图1B和C)。治疗后肿瘤监测生物标志物CA125和CA153水平下降，表明患者病情有所改善(图1D和E)。直到最后一次随访时，两名患者均还活着，没有严重的临床症状，并将根据适用的方案进行更长时间的随访。值得一提的是，两名患者接受TIL治疗4周后，异常阴道分泌物的症状逐渐消失。

　　图为两名患者的TIL治疗前后疗效评估

　　患者1在TIL输注前、治疗后6周和12周时的增强盆腔CT扫描显示，目标病灶分别为4.9cm、3.3cm和3.0cm，表明肿瘤迅速缩小。

　　患者2在TIL输注前和治疗后6周时的CT扫描显示，目标病灶分别为5.9cm和5.8cm，显示疾病稳定。

　　图为两名患者治疗前后肿瘤大小测量

　　输注TIL后，两名患者的血清生物标志物CA125和CA153水平下降，表明他们的疾病得到控制

　　目前有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，急招黑色素瘤患者，除此之外，也招募非小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌，卵巢癌等实体瘤。

　　有意向的患者若想参加可整理出完整的病理报告、治疗经历、出院小结等再致电医学部，详细评估病情。

　　复发性宫颈癌并伴有膀胱转移患者经TILs输注后完全缓解

　　2022年2月17日，我国医学研究人员刊登在《JITC》上的一篇案例报告中，对一名患有复发性宫颈癌并伴有膀胱转移的患者采用自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)输注和改良的淋巴细胞清除方案进行治疗的I期临床试验结果进行报道。切除组织的特征表明肿瘤区域内浸润的淋巴细胞有限。值得注意的是，输注后的IL-2注射也从治疗中移除。患者在TIL输注后10周达到完全缓解，治疗期间不良反应较少。

　　这是一名52岁的女性，因不规则出血于2021年1月被诊断为复发性宫颈癌，在此之前患者曾经手根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，4个周期的紫杉醇化疗。17个月后核磁共振成像显示在膀胱中复发，随后她接受部分膀胱切除术，1个周期的辅助化疗，并要求保留肿瘤切除以进行细胞治疗。

　　TIL输注6周后，T1WI显示病灶明显缩小(黄色箭头)。根据实体瘤反应评估标准v1.1(RECIST)，患者在输注后10周确认完全缓解(图1C)。

　　从左到右依次为输注前，输注后6周，输注后10周的影像图

　　国内第三款TIL疗法获批临床,用于晚期复发/转移性宫颈癌

　　2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液(受理号：CXSL2200552)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。

　　截图源自NMPA官网

　　ZLT-001是智瓴生物自主研发的第二代TIL细胞药物，采用独特技术对TIL进行纯化，增强TIL活性和对实体肿瘤的杀伤能力，将细胞数量扩增到十亿甚至百亿级以上，从而实现回输到患者体内快速有效杀伤癌细胞、控制肿瘤生长的目的!

　　专家提醒:手术后将TILs细胞储存起来

　　几乎所有患者的肿瘤组织在手术后仅取一小部分做成病理蜡块，其余部分就直接作为医疗垃圾处理掉，浪费了我们自身宝贵的抗癌资源!

　　建议大家在手术前争得主治医生的同意，将新鲜手术组织保存，交由专业机构将TIL细胞提取，可以在术后回输预防复发，或者是先冻存起来，以备未来不时之需。因为手术后未经其他治疗时新鲜组织中的TIL细胞对肿瘤的杀伤能力才是最强的，一旦接受化疗和放疗，免疫细胞的杀伤能力会被削弱。具体的方法和冻存流程大家可以致电医学部进行详情咨询。

　　疾病控制率高达80%!全球首款TILs疗法Lifileucel获批上市

　　2024年2月16日，IovanceBiotherapeutics公司宣布Lifileucel(LN-144)获得美国食品和药物管理局(FDA)加速批准上市(PDUFA日期为2月24日)，用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，商品名为Amtagvi。根据新闻稿可知，这也是全球首款获批上市的TIL疗法，更是首款获批的治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑的意义!

　　▲图片来源：FDA官网

　　Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel)滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

　　本次获批主要是基于全球性的多中心2期研究C-144-01的临床试验数据，试验对象是在之前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗(如适用)期间或之后发生进展的晚期黑色素瘤患者。

　　数据截止到2022年7月15日，中位随访时间为36.5个月。在153例患者中，独立评审委员会(IRC)根据RECISTv1.1标准评估的客观缓解率(ORR)为31.4%，其中，9例获得完全缓解(CR)，39例部分缓解(PR)，71例疾病稳定(SD)，27例疾病进展(PD)。在中位随访27.6个月的研究中，中位DOR未达到，41.7%的缓解持续时间≥18个月。中位总生存期(OS)和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。

　　图源官网

　　在队列2(n=66)患者中，ORR为34.8%，5例患者达到CR，18例达到PR，24例达到SD，15例PD;中位随访时间为36.6个月时，中位DOR尚未达到。

　　在队列4(n=87)患者中，ORR达到28.7%，4例患者达到CR，21例达到PR，47例达到SD，12例PD;中位随访时间为23.5个月时，该队列的中位DOR为10.4个月。

　　Lifileucel的疾病控制率达到了惊人的79.3%(111/140)。从注射lifileucel到最佳疗效的中位时间为1.5个月，随着时间的推移疗效加深。7例PR患者转化为CR，其中1例患者在最初数据分析后约10个月内转化为CR。

　　图源官网

　　在去年12月举办的ESMO免疫肿瘤学大会上，Iovance公布了C-144-01试验的4年随访数据。分析显示，由ICR所评估最长的缓解持续时间为55.8个月，且缓解仍在持续中。

　　值得一提的是，对lifileucel产生应答患者的肿瘤负荷较小，显示晚期黑色素瘤患者若能及早接受该疗法治疗，有可能增加治疗益处。

　　小编有话说

　　目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。

　　此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。

　　综上所述，TIL疗法在治疗实体瘤方面具有一些独特的优势，但仍面临一系列挑战。肿瘤免疫抑制微环境仍然是TIL治疗的主要障碍。此外，在有效肿瘤反应性T细胞的分离和扩增方面仍有相当大的改进空间，仍然需要探索替代联合疗法。

　　参考文献

　　1.https://www.mskcc.org/news/til-therapy-for-non-small-cell-lung-cancer-new-immunotherapy-may-be-effective

　　2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3264384/

　　3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131487/

　　4.https://www.iovance.com/

　　5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/