TIL疗法治疗后患者肿瘤病灶完全消失活大幅缓解

　　近年来，免疫疗法已成为未来癌症治疗的重要发展方向。说到免疫治疗就不得不提一位免疫界的泰斗，全球顶尖的免疫细胞治疗专家Steven A. Rosenberg，他在肿瘤免疫治疗领域兢兢业业一辈子，取得了IL-2、CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法等诸多光彩熠熠的成就。

　　就在2023年，Rosenberg博士因在推动CAR-T细胞疗法治疗癌症方面做出了卓越的贡献荣获诺奖风向标之一的引文桂冠奖!而今天无癌家园小编要讲述的是Rosenberg博士在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法方面做出的成绩。

　　用自身免疫细胞对抗癌细胞,TILs细胞疗法横空出世

　　TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1986年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg博士在一位晚期黑色素瘤患者的重量组织中发现了一些淋巴细胞，即肿瘤浸润淋巴细胞。

　　TIL细胞简单来理解，就是我们身体通过免疫系统本能，所分泌出去用来和癌症细胞“一换一”的自卫细胞。如果TIL细胞足够多，自然也就能大大提高医疗对于癌症的杀伤力，癌症患者治疗和稳定病情也就成为可能。

　　但遗憾的是，对于癌症患者而言，因为本身疾病和免疫系统功能衰弱等因素影响，自体能够分泌出的TIL细胞是非常少的。那么如何激发这些细胞的战斗力，提高它们的数据呢?1988年，Rosenberg博士和其同事将这一设想变成了现实，成功使用IL-2刺激TIL，促进TIL细胞增殖，再将增殖后的TIL细胞回输到患者体内，结果令人惊艳——20例接受TIL细胞治疗的黑色素瘤患者中有11例获得缓解，客观缓解率达60%。这项研究也是首次证明重量浸润淋巴细胞疗法具有治疗癌症的潜力。

　　▲ 图片来源：N Engl J Med

　　2002年，Rosenberg博士再次改进了TIL治疗方案，在向患者回输淋巴细胞前引入了淋巴耗竭预处理方案，这种方法能够使回输的T细胞在患者体内进行增殖，并表现出功能性活性。

　　直到2011年，Rosenberg博士及其团队在《Clin Cancer Res》杂志上发表了使用T细胞转移免疫疗法对经过大量预处理的转移性黑色素瘤患者的长期随访结果。

　　截图源自《Clin Cancer Res》

　　在使用淋巴细胞清除准备方案(单独化疗或联合 2Gy 或 12Gy 照射)的三项试验中，根据 RECIST 标准的客观缓解率分别为 49%、52% 和 72%。93例患者中有 20例 (22%) 实现了肿瘤完全消退，19例患者持续完全消退超过3年。整个组的精算3年生存率和5年生存率分别为 36% 和 29%，但20例完全缓解者的生存率为100%和93%。

　　与CAR-T相比，TILs疗法在实体瘤治疗方面拥有更大潜力。此疗法最早用于恶性黑色素瘤，在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据，并有望成为首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法。

　　目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤等癌种。

　　有意向的患者若想参加可整理出完整的病理报告、治疗经历、出院小结等再致园医学部，详细评估病情。

　　由于FDA资源限制,全球首款TILs细胞疗法推迟明年上市

　　放眼整个行业，创新型疗法LN-144(Lifileucel)成为首款获批的TILs产品的呼声尤其大。Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel)滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

　　然而由于FDA自身的资源限制，需要额外的时间来完成TIL细胞药物Lifileucel的BLA的优先审查，Lovance公司在2023年9月14日宣布，FDA将《处方药用户收费法案》(PDUFA)日期从2023年11月25日延长至2024年2月24日。FDA表示同意与Iovance合作，加快剩余的审查，以获得可能更早的批准日期。

　　▲ 图片来源：pharmaceutical-technology

　　早在今年5月26日时，FDA已受理了Lifileucel 生物制品许可申请(BLA)，并授予lifileucel优先审评资格。

　　Lifileucel是一种TIL疗法，适用于在先前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗进展的晚期黑色素瘤患者。这些患者尚无FDA已批准的其他疗法。根据FDA的政策，基于优先评审程序，该疗法从BLA受理之日起将接受为期六个月的审查，如果获得批准，这将比标准护理疗法更安全或更有效。FDA此前还授予了Lifileucel 在晚期黑色素瘤中的再生医学先进疗法(RMAT)认证。

　　实体瘤的杀手锏!TILs疗法主攻肺癌、宫颈癌、乳腺癌等癌种

　　接下来，无癌家园小编专门找到一些关于TILs治疗各类癌症的相关临床病例，以供各位癌友们参考，也希望给各位带来更多生存的希望!

　　四期非小细胞肺癌

　　当了28年律师的Sheri Pummill被确诊患有4期非小细胞肺癌，无法进行手术，化疗方案并不奏效，伤害又大，她决定尝试TILs疗法。

　　在TILs治疗之前，Pummill接受了nivolumab(一种免疫检查点抑制剂)的治疗，以便让TILs发挥更大的杀伤效果。

　　惊喜的是，在治疗4周后，CT扫描显示，她的肺部肿块缩小了38%，直到9个月后，再次扫描已经没有任何肿瘤了，已达到完全缓解!

　　乳腺癌

　　2018年国际知名期刊《Nature Medicine》上发表了一则乳腺癌患者通过TILs疗法治疗成功的案例。一例49岁女性患有雌激素受体 (ER) 阳性和 ERB-B2 受体酪氨酸激酶 2 (HER2) 阴性转移性乳腺癌，对多线化疗无效，接受了4种突变蛋白(SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB)的TILs治疗;

　　在细胞转移后6周，目标肿瘤负荷降低51%;在细胞转移后22个月(最后的评估)，患者的肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。

　　宫颈癌

　　根据《每日新报》报道称，日前，国内首例经过TIL疗法实现肿瘤完全缓解的病例在天津某医院完成。据介绍，首例试验成功的患者51岁，2022年2月确诊为IIIC1r期子宫颈鳞癌，最初建议全程放化疗治疗，但在化疗后患者出现严重消化道反应，因此拒绝后续的放化疗方案。在患者符合临床试验招募标准且自愿参加自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法临床试验后，于2022年7月18日输注TIL细胞，并分别于8月8日、8月29日分别按照试验方案要求进行PD-1单抗免疫治疗。

　　回输后，患者自觉食欲减退、消化不良等症状较前明显缓解。回输后1个月，患者复查全腹部增强MRI，提示宫颈软组织肿物较回输前稍增大(假性进展)，但1个月后再次复查全腹部增强MRI，宫颈未见明显异常。患者疗效达到完全缓解。截止到目前，患者每月进行影像学复查，已达到CR，即完全缓解，无病生存已超8周!

　　小编有话说

　　目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。

　　虽然FDA的资源限制延长了PDUFA日期，但Lovance和FDA仍然致力于尽快完成审查过程。如果获得批准，Lifileucel将成为首个也是唯一一个用于晚期黑色素瘤患者的TIL治疗药物。这对于黑色素瘤患者来说，将会是期盼已久的福音，也将改变这些患者的治疗模式。

　　参考文献

　　1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3264384/

　　2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131487/

　　3.https://www.iovance.com/

　　4.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/