我国初代白血病CAR-T产品上市,获批上市的CAR-T药品有哪些

　　据“搜狐网”近期报道，我国第四款CAR-T细胞产品——纳基奥仑赛注射液(Inaticabtagene Autoleucel Injection，CNCT19细胞注射液，商品名：源瑞达)的处方，在中国医学科学院血液病医院开出，国内定价为99.9万元/支，目前已获已获中国国家药监局(NMPA)批准，用于成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的治疗。

　　该药的出现不仅打破了CAR-T疗法“百万定价”的门槛，而且还是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品，并被国家药监局药品审评中心(CDE)纳入“突破性治疗药物”!

　　一、纳基奥仑赛——急性淋巴细胞白血病的"克星"

　　成人B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)初治后复发率高，虽然诱导化疗的反应率很高，但仅有30%~40%的成年ALL患者可实现长期缓解，约60%的患者会进展到预后较差的复发或难治阶段(r/r B-ALL)，纳基奥仑赛的出现为此类患者带来了新的希望!

　　此次获批上市是基于一项关键性的临床研究(NCT04684147)结果。合源生物在2022年12月举行的第64届美国血液学年会(ASH)上，以口头报告的形式发布了相关研究数据。

　　该研究选取39例成人r/r B-ALL患者入组，其中，29例(74.3%)患者既往接受过≥2线抗B-ALL的标准治疗，7例(17.9%)患者既往接受过造血干细胞移植。这些患者在接受清淋(环磷酰胺+氟达拉滨)预处理后，输注赫基仑赛注射液，结果显示：

　　●总体缓解率(ORR)高：这39例接受治疗的患者中，治疗3个月内的ORR为82.1%，有32例患者达到缓解;治疗3个月时的ORR为64.1%，经IRC评估有25例患者达到缓解。

　　●完全缓解(CR)率高：在治疗3个月内获得ORR的32例患者中，有26例完全缓解(CR)，CR率为66.7%(26/39);在治疗3个月时获得ORR的25例患者中，有20例完全缓解(CR)，CR率为51.3%(20/39)。

　　●微小残留病灶(MRD)阴性率高：在治疗3个月时和3个月内，达“完全缓解”或“完全缓解但计数不完全恢复”(CR/CRi)的患者中，其MRD阴性率分别为92.0%、100%。

　　▲纳基奥仑赛有效性数据总结

　　目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!

　　想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!

　　二、打破传统抗癌模式的"CAR-T疗法"

　　传统的抗癌疗法，如手术、化疗和放疗等，虽然在降低癌症相关死亡率和改善治愈前景方面，取得了不可否认的成功。但同时也会因健康组织的附带损害，而伴随严重的副作用，比如因化疗引起的恶心、脱发、头痛、肌肉损伤等，会降低患者的生活质量。因此，近几十年癌症治疗逐渐进入免疫疗法和精准治疗的时代，以进一步提高总体生存率，并降低全身毒性。其中，免疫治疗是使用抗体、细胞因子和免疫细胞，来调节宿主对癌症的免疫反应。而CAR-T细胞疗法是唯一获得FDA(美国食品和药物管理局)或EMA(欧洲药品管理局)商业化批准的过继性免疫疗法。

　　嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T细胞疗法)，是通过插入一段编码嵌合抗原受体(CAR)的DNA片段，对患者自体T细胞进行基因重新编程，仿佛在T细胞上安装了“导航头”，使其可以更好地靶向并杀死癌细胞，并产生持续的免疫反应。

　　目前获批上市的CAR-T细胞产品集中在血液肿瘤治疗方面，靶点锁定在CD19和BCMA。因为在血液恶性肿瘤中，CAR-T细胞无需穿透致密的细胞外基质(ECM)层，即可到达肿瘤细胞，与实体瘤相比更易到达靶细胞，为急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等血液肿瘤的治疗，带来一场颠覆性的变革!不过近年来研究人员也在不断尝试将CAR-T疗法用于实体瘤方面的研究。

　　三、已获批上市的CAR-T细胞产品

　　据无癌家园编获悉，目前已获批上市的CAR-T细胞产品共计10款，其中，国内已获批上市4款，国外已上市6款，详情见表2。　　

　　▲全球已获批上市的CAR-T细胞产品

　　CAR-T细胞疗法精准打击各类血液肿瘤

　　1、慢性淋巴细胞白血病——部分长期随访未复发

　　据《J Transl Med》报道，18例CD19阳性的慢性淋巴细胞白血病患者，在接受自体CD19 CAR-T细胞治疗后，在有反应的8例患者(57%)中，4例获得持久的完全缓解(CR)率，且在49个月的随访期内均未复发;剩余患者达到部分缓解(PR)。

　　2、急性淋巴细胞白血病——90%获得完全缓解

　　在2014年进行的一项临床试验中，30例(包括儿童和成人)患有B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的患者，在接受一款CTL019(后被命名为Kymriah，为首款获批上市的CAR-T产品)治疗后，结果显示：

　　27例患者(90%)获得完全缓解，22例在输注后1个月，显示出MRD。在输注后6个月，总生存率为78%，无事件生存率达到67%。经过为期2年的随访，其中19例患者仍处于缓解状态。

　　3、多发性骨髓瘤——OR达98%

　　西达基奥仑赛是FDA批准的用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的一款CAR-T细胞产品。

　　CARTITUDE-1研究结果显示，其严格完全缓解率(CR)达80%，客观缓解率(OR)达98%。在治疗12个月后，总生存期(OS)为89%，无进展生存期(PFS)为77%。

　　4、套细胞淋巴瘤——中位OS超18个月

　　Tecartus是唯一获得FDA批准，用于治疗成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的CAR-T细胞产品。

　　ZUMA-3 2期研究结果显示，该产品在97%的应答患者中具有显著的长期CR率(71%)，其中位总生存期(OS)超过18个月，且未检测到微小残留病灶。

　　5、B细胞淋巴瘤——OR达83%

　　FDA批准的一款CAR-T细胞产品——Yescarta，治疗非霍奇金淋巴瘤的1/2期临床试验(ZUMA-1)结果显示，Yescarta组患者的客观缓解率(OR)为83%，完全缓解率(CR)为50%;而标准治疗组的OR仅为50%，CR仅为32%。显而易见，Yescarta组的OR和CR明显高于标准治疗组。

　　小编有话说

　　纳基奥仑赛注射液自2019年11月底，获得新药临床试验许可;到今年成功获批上市，在免疫细胞新药研发领域跑出了“中国速度”!据悉，我国还有多款CAR-T产品处于蓄势待发的状态，其中，包括正处于申请上市阶段的华东医药的泽沃基奥仑赛(BCMA)，以及两款处于Ⅲ期临床研究阶段的产品，即诺华的CTL-019(CD19)、武汉思安医疗的B-cell malignancy(CD19)。

　　随着越来越多的CAR-T产品获批，“天价抗癌药”似乎也有开启价格战的苗头，未来或将看到它们共同携手奋战医保的场景。小编也期待这些产品可以尽早上市，惠及更多的患者!

　　参考资料

　　[1]Gu R,et al.Efficacy and safety of CD19 CAR T constructed with a new anti-CD19 chimeric antigen receptor in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia[J]. Journal of Hematology & Oncology,2020,13:1-13.

　　https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00953-8

　　[2]De Marco RC,et al.CAR T Cell Therapy: A Versatile Living Drug. Int J Mol Sci. 2023 Mar 27;24(7):6300. doi: 10.3390/ijms24076300.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10094630/

　　[3]https://www.wolterskluwer.com/en/expert-insights/car-t-cell-therapy-a-remarkable-breakthrough-in-cancer-treatment

　　[4]https://finance.sina.cn/2023-11-28/detail-imzwecms4798997.d.html?vt=4&cid=76524&node_id=76524

　　[5]https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20231108092415187.html

　　[6]http://www.juventas.cn/news.php?id=624