新一代肺癌新药TPX-0005,直逼拉罗替尼让位

　　Haalthy导读

　　TPX-0005，不仅仅是ROS1患者的珍宝，也将成为NTRK患者的新希望!并且，很有可能取代神药“拉罗替尼”的位置。一起来看看，它究竟有何过人之处吧。

　　1、TPX-0005，牛

　　TPX-0005英文全名：Repotrectinib，相信很多ROS1突变患者对这个药物已经很熟悉了，今年ASCO大会第一天就报道了：该药物治疗ROS1患者的客观缓解率达82%。

　　但是，TPX-0005的能力可不止这些。

　　近日一项研究公布了TPX-0005对NTRK突变的疗效评价，让人对其充满期待。

　　1.TPX-0005解决多重耐药问题

　　目前，有两代药物适用于NTRK突变，分别是：

　　一代NTRK抑制剂：拉罗替尼(LOXO-101)、恩曲替尼;

　　二代NTRK抑制剂：LOXO-195、TPX-0005。

　　去年，“拉罗替尼”因拥有75%临床治愈率而收获“神药”称号，但风光不久，拉罗替尼还是出现了和恩曲替尼相同的耐药问题。因此，二代NTRK抑制剂也就应运而生了。

　　知识补充

　　1)TRK家族包括分别由基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码的TRKA、TRKB和TRKC蛋白。

　　2)目前发现的TRK家族耐药突变主要有三种：

　　溶剂前沿突变(TRKA G595R, TRKC G623R 和TRKC G623E突变)

　　守门员突变(TRKA F589L 和TRKC F617I突变)

　　复合突变(TRKA G595R/F589L 突变)

　　(图1：临床上TRKA耐药性突变模型)

　　研究者将两种二代NTRK抑制剂相比较，结果显示，无论是哪种突变，TPX-0005抑制效果都好于LOXO-195。

　　TPX-0005对野生型TRK融合和溶剂前沿突变的抑制作用比LOXO-195强10倍以上，对守门员突变TRKA F589L和TRKC F617I的抑制作用比LOXO-195强100倍以上。

　　此外，TPX-0005是临床前试验中唯一对复合突变TRKA G595R/F589L有效的TRK抑制剂。

　　(图2：临床前试验—Ba/F3细胞增殖试验)

　　2.TPX-0005抑制肿瘤效果强劲

　　TPX-0005在携带野生型或TRK融合突变的异种移植瘤模型中具有明显的抗肿瘤效果。

　　当作用于野生型LMNA-TRKA融合突变肿瘤模型时，相同剂量给药(15mg /kg BID)情况下，Repotrectinib比恩曲替尼更有效。(图3)

　　(图3)

　　当作用于LMNA-TRKA G595R溶剂前沿突变的模型中，相同剂量给药(30 mg/kg BID)情况下，Repotrectinib比LOXO-195更有效。(图4)

　　(图4)

　　当作用于LMNA-TRKA F589L/G595R复合突变的模型中，相同剂量给药(30 mg/kg BID)情况下，Repotrectinib比LOXO-195更有效。(图5)

　　(图5)

　　3.实例分享

　　以上都是实验室结果，那么临床试验是否具有相同的效果呢?答案更令人意想不到。

　　案例1是来自亚洲的一名51岁男性，2013年被诊断为转移性唾液腺癌采用过多种化疗方案治疗;2016年检测到ETV6-NTRK3融合，其后接受克唑替尼、恩曲替尼均无效。

　　后来加入TRIDENT-1临床试验，以40 mg QD开始使用Repotrectinib (耐受性良好，剂量逐步增加至80 mg QD, 160 mg QD, 240 mg QD, 160 mg BID)

　　2个月后，靶区和皮肤病变部位显示肿瘤缩小至少30%，即达到部分缓解。

　　(图6)

　　案例2是一名48岁的白人女性。2012年确诊为转移性胆管癌，随后进行化疗。2016年检测到LMNA-NTRK1融合，用拉罗替尼治疗14个月，肿瘤缩小达30%。

　　后入组TRIDENT-1临床试验，以40 mg QD开始使用Repotrectinib(耐受性良好，第4周期将剂量提升至160 mg QD)。

　　经研究人员评估，治疗4个月后，肿瘤消退了33%;治疗6个月后，肿瘤消退了50%，但发现新的病灶。

　　(图7)

　　总之，TPX-0005应用于NTRK突变的前景令人期待，很有可能成为NTRK突变抑制剂中的新一代王者。

　　2、新药支持项目

　　目前Repotrectinib治疗ROS1、NTRK、ALK融合实体瘤的1/2期临床研究TRIDENT-1正在招募，登记号NCT03093116。

　　看到这个消息，小编万分激动，但是!另一方面，不得不面对的现实是：这些针对NTRK的好药，居然没有一个在中国做临床!

　　所以，为了帮助广大NTRK突变肺癌患者尽快用上新药，加速新药或药物临床试验进入中国，全球肿瘤医生网开展了新药支持项目，希望通过更多患者的发声、支持，让更多药物研发机构及相关部门注意到我们，帮助广大患者从中获益，延长生存期。

　　如果你是NTRK突变患者，请填写下方申请表，加入新药支持项目，一起来为新药或临床引进助力。