曾几何时，确诊KRAS G12D突变的非小细胞肺癌患者拿着基因报告问医生：“我该用什么靶向药？”医生只能无奈地摇头。如今，这一尴尬局面正被国产创新靶向药RNK08954打破。

在肺癌精准医疗领域，KRAS G12D突变长期占据着一个尴尬的位置——它是非小细胞肺癌中常见的驱动突变之一，却因难以靶向而让患者陷入“有靶点无药可用” 的困境。

据统计，KRAS G12D突变占所有KRAS突变的约26%，最常见于胰腺癌(37%)、结直肠癌(12.5%)、子宫内膜癌(8%)和非小细胞肺癌(5%)。

过去，这类患者只能依赖传统的化疗和免疫治疗，效果却不尽如人意。

图源摄图网（已获授权）

KRAS基因突变在癌症中频发，包括胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等。最常发生的激活突变是在密码子12（G12）上的单核苷酸置换。

G12D、G12C和G12V是最常见的突变亚型。其中，G12C在非小细胞肺癌中较为常见，而G12D则在结直肠癌和胰腺导管腺癌中更为普遍。

在科学机制上，KRAS属于大鼠肉瘤病毒癌基因家族成员之一，可在正常生理条件下将GTP水解为GDP，在非活性GDP结合状态和活性GTP结合状态之间循环，将细胞外信号转导至细胞内部。

当KRAS发生G12D突变时，会导致MAPK通路的异常激活，促进肿瘤的发生和转移。

多年来，KRAS一直被认为是“不可成药”靶点，因其体积较小，表面光滑，导致小分子难以与KRAS结合。

KRAS表面除了GTP结合袋外，没有其他区域可以与小分子结合，但靶向GTP结合袋相当困难。

RNK08954是一种针对KRAS G12D突变的口服靶向药物，目前正在中国开展多项临床研究。其中一项评价RNK08954在中国KRAS G12D突变晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步抗肿瘤疗效的多中心、开放的I期临床研究已启动。

此项研究设计科学严谨，分为Ia期和Ib期两个部分。Ia期主要考察安全性、耐受性和药代动力学特征；Ib期则包括三个队列：晚期结直肠癌、晚期胰腺癌和其他晚期实体肿瘤。

在作用机制上，RNK08954采用了创新策略。与传统的KRAS G12C抑制剂不同，RNK08954能够有效靶向KRAS G12D这一“难治”靶点。

KRAS G12D突变曾被认为是“不可成药”的靶点，但近年来科研界在这一领域取得了重大突破，尤其是针对KRAS G12D突变的新药研发进展迅速，为众多晚期实体瘤患者带来了新的希望。

GFH375是一款口服小分子抑制剂，其特点是能够同时靶向KRAS G12D与GTP结合的“ON”状态和与GDP结合的“OFF”状态，从而实现深度抑制。

疗效数据：在2025年ASCO大会上公布的数据显示，针对至少接受过一次治疗后肿瘤评估的22例晚期实体瘤患者，GFH375单药的客观缓解率（ORR）为27.3%（6/22），疾病控制率（DCR）达86.4%（19/22）。

值得注意的是，在9例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，观察到3例部分缓解（PR）和5例疾病稳定（SD）。在2025年ESMO大会更新的数据中，GFH375在经治的KRAS G12D突变晚期胰腺癌患者中展现了更高的疗效，ORR提升至41%，DCR高达97%。

GFH375在之后进行的WCLC大会上其公布数据为，26名可评估NSCLC（均为肺腺癌）患者的客观缓解率（ORR）为57.7%、疾病控制率（DCR）为88.5%，其中600mg QD (RP2D)剂量组ORR为68.8%、DCR为93.8%。非常惊艳。

安全性：GFH375表现出可管理的安全性特征，最常见的不良反应为腹泻、呕吐、恶心等胃肠道事件，且多为1-2级。

由我国研发的HRS-4642是目前全球研发进展最快的KRAS G12D抑制剂，已率先进入III期临床试验阶段。它采用脂质体包裹技术，通过静脉给药。

疗效数据：在2025年ESMO大会上公布的Ib/II期研究结果显示，HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（AG方案）一线治疗KRAS G12D突变晚期胰腺癌，确认的ORR达到了63.3%，DCR为93.3%。此外，6个月的无进展生存（PFS）率高达89.3%，疗效显著优于传统化疗。

安全性：研究中无患者因不良事件终止治疗，安全性整体可控。

在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的一项研究显示，KRAS G12D抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）在KRAS G12D非小细胞肺癌患者中表现出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。

研究结果显示，在接受1200 mg QD zoldonrasib治疗的NSCLC患者（n=18）中，客观缓解率（确认缓解或待确认）高达61%。初始反应的中位出现时间为1.4个月，疾病控制率达到89%。

综上所述，Zoldonrasib在KRAS G12D NSCLC患者中显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。在纳入多种肿瘤类型的1期研究中，所有剂量水平的耐受性均可管理。

对于标准治疗失败的中国KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者、胰腺癌患者，RNK08954联合IN10018新药临床试验提供了一个潜在的治疗机会。

根据临床试验信息，主要入组标准包括：

1.18~75岁；

2.经肿瘤组织基因检测携带KRAS G12D突变，标准治疗失败、不耐受或不适用标准治疗、或无标准治疗方案且经组织学或细胞学确诊的晚期非小细胞肺癌患者或胰腺癌患者

3.按照RECIST v1.1标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶；

4.国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0~1分；

5.预计生存时间不少于3个月；

6.有足够的血液系统和终末器官功能。

排除标准主要包括：原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或活动性CNS转移肿瘤（经过治疗且稳定的可考虑入组）；在首次给药前2年内患有除入选诊断外的恶性肿瘤病史（某些已治愈的早期癌症除外）；既往或正在接受过任何KRAS G12D抑制剂或泛KRAS抑制剂治疗者等。

RNK08954的研发代表了国内在难治性靶点创新药物领域的重大突破。与进口药物相比，国产创新药更符合中国人群特点，且未来一旦获批上市，可及性更高。

除了单药治疗，未来RNK08954与免疫疗法、化疗和靶向疗法的联合应用也是重要的探索方向。

科学研究表明，联合治疗策略可能进一步提高疗效，克服耐药性问题。

随着更多临床数据的积累，RNK08954有望填补中国KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者的治疗空白，真正打破“无药可用”的僵局。

如果您对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国内或者国际会诊。

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特

别

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醒

需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。

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