TP53基因检测的意义，从“无药可用”到“长期无癌”，TP53靶点破解癌细胞“致命软肋”

　　在癌症治疗的“绝境”中，没有比“找到救命靶点”更让患者心动的事——如今，肿瘤患者的专属靶点希望来了!

　　TP53是关键抑癌基因，在超过一半的人类癌症中发生突变，不同人类癌细胞的基因组测序显示，42%的癌细胞携带TP53突变。这种突变不仅会削弱TP53自身的抗肿瘤活性，还会赋予突变型p53蛋白致癌特性，而正是这种高突变率，叠加其固有的抑癌功能，让它成为极具前景的肿瘤治疗靶点，也是肿瘤学研究的热点!

　　锁定TP53靶点:重新激活突变型p53,驱动肿瘤细胞死亡

　　抑癌基因TP53是人类肿瘤中最常见的突变基因，其突变的选择受多种因素驱动：首先，p53功能丧失会直接导致细胞增殖失调、凋亡逃避、基因组不稳定，进而加速肿瘤进展(图1);其次，p53的DNA结合结构域(DBD)具有脆弱性，这一特征使其易受错义突变影响而失活;最后，p53失活的选择还可能涉及致癌适应性与免疫原性之间的权衡。

　　下图呈现三种关键细胞状态：左图展示p53介导的正常细胞增殖与死亡调控;中图呈现早期肿瘤细胞中TP53因突变失活，引发基因组不稳定和肿瘤进展;右图则显示重新激活肿瘤细胞中的突变型p53，可驱动肿瘤细胞死亡与消除。治疗性p53重新激活的核心目的，是让错义突变型p53蛋白重新折叠，或在无义突变型TP53中诱导跨提前终止密码子的翻译通读。

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　　TP53突变在不同癌种中的分布差异

　　TP53突变在肿瘤中普遍存在，但不同组织器官、同一器官的不同肿瘤亚型，其TP53突变谱与突变率均存在显著差异(图4c)。

　　不同组织器官的TP53突变率差异明显

　　TP53突变常见于卵巢(47.27%)、结肠和直肠(44.55%)、肺(40.8%)、胰腺(38.53%)、胃(36.78%)、尿道(35.01%)、肝脏(29.17%)、乳腺(26.44%)、前列腺(22.52%)、骨(16.19%)、甲状腺(11.13%)、造血和淋巴系统(10.13%)、肾脏(8.75%)(详见下图)。而在胚胎性肿瘤(2.08%)、周围神经系统肿瘤(1.25%)中突变率较低。

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　　同一组织器官不同肿瘤亚型TP53突变率不同

　　即使是同一组织器官，不同肿瘤亚型的TP53突变频率也不同。以肺癌为例，非小细胞肺癌的TP53突变频率为57.04%，显著低于小细胞肺癌的79.06%。

　　ASCT联合CAR-T助TP53突变滤泡性淋巴瘤患者,1个月实现完全代谢缓解

　　滤泡性淋巴瘤(FL)是常见的惰性B细胞淋巴瘤，具有高度异质性，部分患者可能转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等侵袭性淋巴瘤。近期研究发现，CAR-T细胞治疗联合自体造血干细胞移植(ASCT)疗效显著、安全性佳且预后良好，为这类患者带来了新希望。

　　《Frontiers in Immunology》近期报告了一则惊艳案例：一名TP53突变的滤泡性淋巴瘤患者，经自体CD19 CAR-T细胞联合ASCT治疗后，1个月内即达到完全代谢缓解(CMR)，为复发或难治性转化型滤泡性淋巴瘤(R/R tFL)患者提供了有价值的联合治疗策略。

　　该患者为39岁中国男性，初诊为滤泡性淋巴瘤(FL)，一线接受R-CHOP方案治疗，后续挽救性化疗采用BR及GB方案，均未获疗效。接受三线蒽环类联合苯达莫司汀治疗后，疾病转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，且合并TP53突变、POD24(诊断后24个月内进展)、CD20阴性、肿块形成等不良预后因素。因对挽救性免疫化疗无反应，患者入组接受ASCT联合CD19 CAR-T细胞回输治疗。

　　治疗结果十分显著：PET-CT显示，治疗前患者病情处于进展状态(PD)(详见下图1A);ASCT联合CD19CAR-T细胞输注后1个月内，患者即达到完全代谢缓解(CMR，详见下图1B);末次随访时，患者接受依鲁替尼维持治疗，仍持续保持CMR(详见下图1C)。

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　　综上，该病例充分证实了ASCT联合CD19 CAR-T细胞治疗对TP53突变的复发或难治性转化型滤泡性淋巴瘤(R/R tFL)的优异疗效，为这类患者的后续治疗策略提供了重要参考。

　　γ-δT细胞INB-100攻克TP53突变难题,100%存活+超3年无复发

　　2024年欧洲血液学协会(EHA)混合大会公布的INB-100Ⅰ期试验最新数据显示，该疗法在白血病治疗中展现出显著潜力，尤其为TP53突变等难治性患者带来突破。

　　截至2024年5月31日，10例可评估的白血病患者100%存活，且在一年随访中均维持完全缓解(CR)状态，无疾病进展迹象——其中包括此前接受CAR-T等多种疗法失败的高危/复发性急性髓细胞白血病(AML)患者。前三位患者尤为特殊，均为具有复杂细胞遗传学特征(8号染色体三体性、7号染色体缺失)的高危/复发性AML患者，目前均存活且无进展。

　　回顾过往数据，接受减量预处理(RIC)造血干细胞移植(HSCT)的血液系统恶性肿瘤患者预后极差：约25%在移植后100天内复发，近50%在1年内复发，这是治疗失败和患者死亡的主因。

　　而INB-100治疗的患者中，已有两名无复发存活超3年半，第三名即将满3年无复发存活期。更值得关注的是两位TP53突变患者的疗效：其中1例为历经7种前期治疗的Ph-急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，另1例为MDS/MPN综合征患者，即便出现复发，仍保持存活，充分体现了INB-100针对难治性患者的疗效韧性。

　　此外，数据还证实了INB-100的突破性机制：单次给药后365天内，同种异体γ-δT细胞可在患者体内长期扩增并持续存在。这是首次证实同种异体细胞疗法具备持久的扩增与存续能力，且患者血液中γ-δT细胞水平超过此前已知的高生存率相关阈值，为其治疗效果提供了关键机制支撑。

　　紧急福利!TP53 Y220C靶向药正在招募中……

　　新药介绍

　　NTS071是具有全新化学骨架的变构重激活剂小分子，可以选择性地与p53 Y220C突变蛋白结合，提高其热稳定性，从而增强该突变蛋白与DNA的结合能力，恢复突变型p53的转录活性和抑癌功能。在临床前研究中，已在卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、食道癌、胰腺癌和膀胱癌等多种癌症类型中展现出剂量依赖性的体内抗肿瘤活性。因此NTS071可作为潜在的针对携带p53 Y220C突变的泛癌种治疗手段。

　　招募信息(部分)

　　1)年龄18-75周岁;

　　2)要求标准治疗失败TP53 Y220C基因突变晚期实体瘤;

　　3)要求没有脑转移生活可以自理的患者可以申请。

　　申请流程

　　想申请抗癌新药临床试验的患者，需将近期病理报告、基因检测报告等资料汇总后，提交至医学部，进行初步评估。

　　我们的专家将为您全面分析解读检测报告，预计一个工作日内电话联系推荐用药方案，并匹配适合患者入组的临床试验项目。注：作为国内权威的肿瘤患者服务平台，我们承诺对所有受试者的个人信息保密，并保证在整个过程中，遵循国家临床研究相关的法律法规。

　　小编寄语

　　TP53靶点曾经一度被视为“无药可治”的靶点，好消息是目前国内多家癌症中心正开展针对该靶点的临床研究。从“无药可用”到“肿瘤消退”，从“复发恐惧”到“长期无癌”，随着技术不断升级，未来会有更多肿瘤患者告别“治疗绝境”，迎来带瘤生存甚至治愈的可能。

　　想寻求CAR-T、γ-δT细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，或想参与新药临床试验的患者，可将治疗经历、近期病理检查结果等，提交至医学部，进行初步评估或疗效详细的入排标准!

　　参考资料

　　[1]Shah P A,et al.Capturing Unicorns: Targeting Cancers With TP53 Mutations, RAS Alterations Beyond G12C, and MTAP Loss—No Target Is Out of the Realm of Possibility[J]. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2025, 45(3): e473616.

　　https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK-25-473616

　　[2]Wang H,et al.Targeting p53 pathways: Mechanisms, structures and advances in therapy[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 92.

　　https://www.nature.com/articles/s41392-023-01347-1#Sec16

　　[3]Zhang J,et al.Case Report: CD19 CAR T-cell therapy following autologous stem cell transplantation: a successful treatment for R/R CD20-negative transformed follicular lymphoma with TP53 mutation[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1307242.

　　https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1307242/full